167273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporin C előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 24. (EI-471) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségei: 1972. IV. 26. (24.7 608, 247 667, 247 668, 247 669) 1973. IV. 09. (348 341) Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 167273 Nemzetközi osztályozás: C 12 d 9/04 C 12 d 9/06 C 07 d 99/24 Feltalálók: Hamill Robert L. vegyész, New Ross, Indiana Higgens Calvin Eugene vegyész, Indianapolis Indiana Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás dezacetoxi cefalosporin C előállítására A találmány tárgya új eljárás dezacetoxi-cefalosporin C előállítására mikrobiológiai úton. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy nitrogén- és szénforrást, továbbá szervetlen sókat tartalmazó vizes táptalajon, sülylyesztett, aerob fermentációs körülmények között egy, a Cephalosporium, Emericellopsis Scopulariopsis, Paecilomyces vagy Diheterospora fajhoz tartozó, és a későbbiekben megnevezett penicillin N-t termelő mikroorganizmust tenyésztünk, majd a dezacetoxi-cefalosporin C-t elkülönítjük. Az I képletben bemutatott cefalosporinszármazék a dezacetoxi-cefalosporin C, a cefalosporin C-től abban különbözik, hogy cefalosporin C dihidrotiazin-gyűrűjének 3-as szénatomjához kapcsolódó acetoximetilcsoport helyett metil-csoporttal rendelkezik. Ezt a szerkezeti különbséget a szokásoknak megfelelően úgy jelöljük, hogy az adott cefalosporinszármazék neve elé dezacetoxi- vagy deacetoxiszócskát írunk. Használhatjuk azonban a cefámnevezéktan szabályait követő nevet is, ami 3-metil-7-(5'-amino-5'-karboxivaleramido)-3-cefém-4-karbonsav. A rövidség kedvóért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet dezacetoxi-cefalosporin C-nek fogjuk nevezni. A dezacetoxi-cefalosporin C-t a cefalosporin antibiotikumok előállításakor előnyös tulajdonságú közti termékként használják. így például a 3 18831 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények között nitrozilkloriddal rea-10 15 20 25 30 gáltatják, amikor az amino-adipoil-oldallánc lehasad és 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat (7— ADCA) kapnak. A 7—ADCA-at ezután acilezik, amikor megkapják a cefalosporin antibiotikumot. A 7—ADCA az ismert antibiotikum, a cefalexin előállítására ismert eljárásokkal, például a fenilglicin aktív észterével, vegyes anhidridjével, vagy más megfelelő fenilglicinszármazékkal acilezhető. A dezacetoxi-cefalosporin C-t ezideig a 3 124 576 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon, a cefalosporin C hidrogenolízisével állították elő. Mivel a fenti vegyület előnyösen használható közti termékként a cefalosporin-típusú antibiotikumok előállítása során, igény merült fel ezen vegyület más, az eddiginél gazdaságosabb előállításának kidolgozására. A dezacetoxi-cefalosporin C előállítására a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy penicillin N-t (cefalosporin N) termelő, a Cephalosporium, Emericellopsis, Copulariopsis, Paecilomyces vagy Diheterospora nemhez tartozó és a későbbiekben megnevezett gombákat felhasználható szónforrásokat, nitrogónforrásokat és szervetlen sókat tartalmazó vizes táptalajon levegőztetett, süllyesztett fermentációs körülmények között tenyésztjük. A dezacetoxi-cefalosporin C elkülönítésére például a cefalosporin C, penicillin N és dezacetil-cefalosporin C melléktermékektől, először egy ásványi savval, például kénsavval 2-re állítjuk be a tenyészlé pH-ját. A savas pH-jú tenyeszlevet 1 ó-167273