167271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az aminocsoporton alkiniloxi-karbonil-csoporttal védett aminosavak és peptidek előállítására
167271 3 4 egy V általános képletű aminosavval reagáltatunk — ahol R5, R 7 , R 8 és p a fenti jelentésű — és adott esetben, ha R8 hidroxilcsoportot jelent, a kívánt aminsót állítjuk elő, vagy a szabad savat észterezzük. A találmány tárgya ezenkívül új eljárás peptidek előállítására a III általános képletű N-védett vegyületek alkalmazásával. A peptidkémiában általánosan alkalmazott amino-védőcsoportokat a kapcsolási reakció után a keletkezett pepiidről savas vagy lúgos hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel távolítják el. E módszerek közül a hidrogénezés az előnyös. Sok esetben azonban a hidrpgenolízissel eltávolítható amino-védőcsoportok katalitikus hidrogénezéssel történő lehasítását gátolja a kéntartalmú funkciós csoportok jelenléte. Általánosan használt amino-védőcsoport a benziloxikarbonilcsoport és terc-butoxikarbonilcsoport. Ezek azonban merkapto- vagy alkilmerkaptocsoportokat tartalmazó molekulákról csak igen nehezen hasíthatok le. A 3 532 736 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás UV-besugárzással lehasítható N-(3,5-dimetoxi-benziloxikarbonil)-csoportot, a 3 510 504 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás adamantiloxi-karbonilcsoportot ismertet aminocsoport védésére. Acetilénkötést tartalmazó aminovédőcsoportot az irodalom eddig még nem ismertetett. A dimetil-etinil-karbinol klórformiát-észterét már előállították, ós anilinnel reagáltatva a megfelelő fenilkarbamátot állították elő. [J. Org. Chem., 35, 3293 (1970)]. Úgy találták, hogy a fenilkarbamátnak palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezése igen jó termeléssel eredményezett tercier amil-fenilkarbamátot. Az irodalom nem ismerteti aminosavak aminocsoport járói acetilénes védőcsoport hidrogenolízisét. A tercier acetilén-típusú alkoholok karbonát-észtereit a 3 348 939 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Különböző acetilén-karbinolok karbamát-származékait ismerteti a 3 152 167 és 2 816 910 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Néhány klóralkil-acetilén-karbinol-karbamát-származékot írnak le a 3 062 870 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. A találmány értelmében valamely acetilén-kötést tartalmazó karbinol klór- vagy fluorformiátját, előnyösen valamely tercier, acetilén-kötést tartalmazó karbinol fenti észterét, így például 3-metil-l-butin-3-il-klórfomiátot reagáltatunk valamely aminosavval alkiniloxi-karbonil-csoporttal védett aminosav előállítására. Eljárhatunk úgy is, hogy az acetilén-kötést tartalmazó karbinolok fenil- és halogénatommal — szubsztituált fenil-szénsavésztereit reagáltatjuk az aminosavak aminocsoport jávai alkiniloxi-karbonil-csoporttal védett aminosav előállítására. Az acetilén-kötést tartalmazó karbinolok halogénformiátjai és fenil-szénsavészterei aktív észterek, amelyek könnyen reagálnak az aminosavak aminocsoportjával és így N-védett aminosavat képeznek, amint azt a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet bemutatja, ahol a képletekben R hidrogénatomot, klóratomot vagy fenilgyököt jelent, Rx hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot je-5 lent, R3 jelentése klóratom, fenoxi- vagy 2,4,5-triklór fenoxigyök és Y valamely aminosavmaradékot jelent. Az így kapott, védett aminocsoporttal rendelkező aminosavakat peptidek szintézisében használjuk 10 fel, például a peptid-rész felhasználható hipoglikémiás szer, glucagon előállítására, valamint felhasználhatjuk az így kapott vegyületeket bármely kívánt peptid-rész, például pentagasztrin előállítására. 15 A fentiekben leírt aminocsoportot védő csoportok különösen értékesek, minthogy könnyen eltávolíthatók a védett aminosav kapcsolásakor keletkező peptid-reakciótermékből. A védőcsoport könnyen eltávolítható katalitikus hidrogenolízissel semleges 20 pH-órtéken mérsékelt hőmérsékleten és nyomáson. Az acetilén-kötést tartalmazó aminocsoportot blokkoló csoport különösen értékes tulajdonsága, hogy ként tartalmazó csoportok jelenlétében is eltávolítható katalitikus hidrogenolízissel. így pél-25 dául az N-védett metionin valamely más aminosavval vagy valamely peptiddel reagáltatható a kívánt N-terminális acetilén-kötést tartalmazó blokkolócsoporttal ellátott peptid előállítására, majd ez a csoport katalitikus hidrogenolízissel le-30 hasítható. Hasonlóképpen N-blokkolt, S-blokkolt cisztein-származékokat használhatunk fel a peptidszintézisben és az N-terminális helyzetben lévő acetilén-kötést tartalmazó blokkolócsoport ezután katalitikus hidrogenolízissel távolítható el. 35 Az „1—4 szénatomos alkilcsoport" kifejezés metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butik, izo-butil- és terc-butil-csoportot jelöl. Az „1—4 szénatomos alkoxicsoport" kifejezés metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izo-propoxi-, n-butoxi- és hasonló cso-40 portokat jelent. A „halogénatom" fluor-, klór-, bróm- és jódatomot határoz meg. A „hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport" kifejezés magában foglalja a hidroximetil-, /S-hidroxietil-, ß-hidroximetil-, 45 yS-hidroxipropil-, 2-hidroxi-2-propil-, 2-hidroxi-2--butil-, 2-hidroxi-3-butil-, hidroxi-terc-butil-csoportot és hasonlókat jelöl. A „védett hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport" kifejezés a fentiekben em-50 lített hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportokra vonatkozik, ahol a funkciós hidroxilcsoport a reakció körülményei között olyan csoportokkal van védve, mint benzil-, szubsztituált benzil-, például p-metoxibenzil-csoport, alkanoilcsoportok, 55 így acetil- és propionilcsoport és alkilcsoportok, így 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportok, például metil- és terc-butil-csoport. Az „aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport" kifejezés 2-aminoetil-, 3-ami-60 nopropil-, 2-aminopropil-, 2-aminobutil-, valamint hasonló aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelöl és a „védett aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szónatomos alkilcsoport" kifejezés a fenti aminocsoporttal szubszti-65 tuált alkilcsoportokat jelenti, ahol az aminocsoport 2
