167270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavkomplexek előállítására

167 270 5 6 más primer amino-cefalosporin antibiotikumoknak penicillinekből történő előállítási folyamatának részeként alkalmazható, de nem csak erre korlátozódik. Általában a fenti eljárás során a penicillint penicillin-szulfoxidészterré alakítjuk, a penicillinszulfoxidésztert sav jelenlétében melegítve a megfelelő 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporinsav-észtert kapjuk, erről ismert módszerekkel kezelve lehasítjuk vagy eltávolítjuk a penicillinből származó 7-acilcsoportot; ez a nyert 7-amino-dezacetoxi-7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsa v-észter (7— ADCA észter) pedig hatékonyabb cefalosporin antilosporin antibiotikumok előállítása érdekében újra acilezhető a kívánt acilcsoporttal. A 7—ADCA észter só formában használatos a cefalexin gyártás során. E vegyület a találmány szerinti javított eljárásban is használható. A találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, hogy (1) a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav paranitrobenzil- vagy 2,2,2-triklóretilészterét acetonitrilben a fenilglicin vegyes anhidridjével, szubsztituált fenilglicinnel, 2-tienilglicinnel vagy hasonló vegyületekkel acilezzük, mikoris a glicin rész aminonitrogénatomját enaminként vagy más védőcsoporttal, pl. terc-butocikarbonilgyökkel védjük az acetecetsav-metilésztertől; (2) az (1) lépés termékét valamely megfelelő savval kezelve kicsapjuk a 7-amino-acilamino-3--dezacetoxi-cefalosporánsav-észter savaddíciós sóját. Előnyös 6—12 szénatomszámú aromás szónhidrogén-szulfonsav, pl. a p-toluolszulfonsav alkalmazása. A savas kezelés során, az acetecetsav-metilészterenamin leszakad az aminocsoport nitrogénatomjáról ; (3) a (2) lépésben kapott észtert vagy annak valamely savaddíciós sóját az acetonitriltől pl. szűréssel, centrifugálással vagy más ismert módon elválasztjuk ; (4) a találmány szerinti eljárás értelmében az N-enaminnal védett észtert vagy ennek valamely savaddíciós sóját N,N-dimetilformamidban (DMF) vagy N,N-dimetilacetamidban (DMAC), vagy valamely olyan oldószerrendszerben oldjuk, ahol a fő komponens a fentiek valamelyike; (5) a (4) lépésben kapott oldatot redukálószerrel kezeljük, pl. finomra porított fómcinkkel. A redukciót végezhetjük hidrogénnel is, az ismert redukciós feltételeket biztosítva, palládium vagy ródium katalizátor segítségével. A katalizátort szén vagy báriumszulfát hordozón vagy palládium (ródium) vegyületként a közegben szuszpendálva használjuk. A pH-t nem oxidáló savval, előnyösen sósavval változtatjuk. A savas kezelés bizonyos amino-nitrogénatomot védő csoportokat is eltávolít, ha ezeket az előzőek folyamán nem távolítottuk még el. A reakció lényegében rövid idő alatt végbemegy, de a gyakorlatban az elegyet általában néhány órán át kevertetjük, vagy állni hagyjuk, így a reakció teljes lesz, és a melléktermékek és a nem reagált cink leülepszik. A rekacióelegyet ezután szűréssel, dekantálással, centrifugálással vagy valamely más módon elválasztjuk az üledéktől. (6) Az ötödik lépésben kapott reakcióelegyet valamely megfelelő bázissal kezeljük, olyan értékre emelve a pH-t, ahol a cefalosporin a DMF-dal vagy DMAC-dal komplexet képezve kiválik az oldatból. Ha DMF-ot használunk egyedüli oldószerként, a cefalexin-bisz (DMF) komplex kb. 6,9-es pH-érték-5 nél csapódik ki az oldatból. DMF-elegyek használatakor a komplex 6,5—7,5 között pH-értóknél képez csapadékot. Bármilyen hagyományos bázis használható a kezeléshez. A választást általában az ár, hozzáférhetőség és a kezelés biztonsága határozza 10 meg. Célszerű ammónia, ammóniumhidroxid vagy N,N,N-trisz-[(l—4 szénatomszámú)alkil]amin, pl. trietilamin alkalmazása. Használhatók a gazdaságos alkáli-fómhidroxidok, így a nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid. 15 A komplexek — vagy ahogy néhányan nevezik — a szolvátok — amelyeket a cefalosporinok alkotnak a DMF-dal vagy DMAC-dal, új kristályos anyagok, megfelelő tulajdonságokkal. A kristályos anyagokra jellemző képet adnak röntgensugárzással történő 20 vizsgálatukkor. A cefalexin-bisz (DMF) pl. ultraibolya tartományban vizsgálva következetesen 70—72% cefalexint és 28—30% DMF-ot tartalmaz, ós szobahőmérsékleten stabil. 30—50 °C között súlyállandóságig szárítható. 25 Az előzőekben leírt reakciófolyamat terméke, a cefalosporánsav DMF-dal vagy DMAC-dal alkotott komplexe a találmány szerinti eljárás értelmében tovább tisztítható. Ennek során úgy járunk el, hogy a komplexet megfelelő N,N-dialkilacilamo-30 dot ós legfeljebb 40% poláris oldószert tartalmazó savas pH-jú elegyben oldjuk. Az előnyös DMF-dal az előnyös elegyösszetétel 90% DMF és 10% víz. Más poláris folyadékokat is használhatunk, így 1—3 szénatomszámú alifás alkoholokat, így meta-35 nolt, etanolt vagy izopropanolt és más vegyületeket, pl. az acetont, acetonitrilt, nitrometánt, metil-etil-ketont és ehhez hasonló oldószereket. A cefalosporin-DMF komplex tisztítható oly módon, hogy poláris folyadékban oldjuk sav segítségével, 40 és a kapott oldatot DMF-dal vagy DMAC-dal kezeljük. Általában nem oxidáló savak, előnyösen sósav adagolásával növeljük az oldókonyságot. Megfelelő bázissal, előnyösen ammóniumhidroxiddal vagy trietilaminnal az oldat pH-ját arra az értékre 45 emeljük, ahol a cefalosporin-oldószer komplex jól kicsapódik, így cefalexin-bisz (DMF) esetén előnyösen pH 6,5—7,5 közé. Ez a tisztítási eljárás egyszer vagy többször megismételhető, amíg a vefalosporinoldószer komplex megfelelő mértékben mentes lesz 50 diazotálható nitrogéntől és más nem-kívánatos szennyeződésektől, pl. 7-aminodezacetoxicefalosporánsavtól (7—ADCA). Előnyös, ha fenti tisztítási eljárást addig ismételjük, míg a diazotálható nitrogén mennyisége — a később ismertetett mód-55 szer szerint mérve — kevesebb mint 0,1%. A találmány szerinti eljárás és a cefalexin-bisz- [N,N-( 1—2 szénatomos)-alkil]-acilamid-komplexek felhasználhatók az ismert antibiotikum, a cefalexin előállításához. így a cefalexin-bisz(N,N-60 -dialkilacilamid)-komplexet vízben oldjuk pH 1—2 értéken (sav adagolás), és az elegyet 40—70 °C-ra, előnyösen 50—60 °C-ra melegítjük, amikoris monohidrát keletkezik, majd bázist, célszerűen ammóniumhidroxidot vagy trietilamint adunk hozzá, 65 ezzel a pH-t olyan értékre állítjuk be, ahol a cefa-3