167270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavkomplexek előállítására
167 270 7 8 lexin zwitterion-monohidrát kiválik az oldatból. Általában ez a pH-érték oldószerrendszertől függően 4,5—5,0 között van. Ha nem szolvatált cefalexin előállítása szükséges, a komplexet oldjuk, majd visszanyerjük vizes acetonitrilből. A cefalexin zwitterion a reakcióelegyből az ismert módszerekkel visszanyerhető, majd acetonitrillel mossuk, szárítjuk, majd valamely gyógyszerformává dolgozzuk fel, melyek mindegyike a különböző fertőző betegségek antibiotikumos kezelésére alkalmas. A gyógyszerformák — kapszula vagy tabletta — mérete és a cefalosporin antibiotikumok — mint a cefalexin, cefaloglicin stb. — adagolásának módja ismert az irodalomban. A találmány tárgya tehát a cefalexin előállítására szolgáló eljárás javítása azáltal, hogy az acilezési reakció és az észtercsoport eltávolításának lépéseit elválasztjuk és egymástól függetlenül optimalizáljuk. Az új eljárás szerint készített cefalexin termék már az előállítás korai szakaszaiban is mentes a cinktől, fenilglicintől és a 7-ADCA-tól. Ez a szennyeződésmentesség előnyös, mert javul a hozam és a cefalexin-hidrát végső vizes kikristályosítása megbízhatóbb. A találmány szerinti javított eljárás ezenfelül a cefalexin teljesebb visszanyerését teszi lehetővé, DMF-ből a bemért anyag 95—98%-a kicsapható. A találmány szerinti eljárást a következő részben letes példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. 1. példa 26,0 g 3-metil-7-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-zl3 -cefem-4-karbonsav, -p-nitrobenzilészter—p-toluolszulfinát, 200 ml N,N-dimetilformamid (DMF) és 20 ml tömény sósav elegyét kevertetjük, külső hűtéssel hőmérsékletét 5 °C-on tartjuk és 0,5 óra alatt, részletekben 10,4 g cinkport adagolunk hozzá. Az elegyet ezután 1 órán át további hűtés nélkül kevertetjük, majd szobahőmérsékleten tartjuk néhány órán át. Szűrés után az elegy pH-ját trietilaminnal fokozatosan 6,5-re állítva kicsapjuk a szűrletből a cefalexint. A színtelen, kristályos terméket, a cefalexin-bisz-(dimetilformamid)- szolvátot elválasztjuk. DMF-dal, majd etilacetáttal mossuk és szárítjuk. A termék súlya 16,5 g, melynek jellemzői: cefalexin (bázis) tartalom, UV-spektrum alapján (264 m/z) 72,2% diazotálható nitrogén (spektrofotométeres módszer, lásd 6. példa) kb. 2000 -jtíg/ml cink 30 (ttg/ml fenilglicin 0,01% 7—ADCA 0,13% A cefalexin-bisz-(DMF)-szolvát tisztítása DMF-dal A fenti eljárással készített cefalexin-bisz-(DMF)-szolvát 16,0 grammját 160 ml 95% DMF és 5% víz elegyében oldjuk, és koncentrált sósavval kb. 2-re állítjuk az oldat pH-ját. Ezután a halványsárga színű oldatot szűrjük, a szűrlet pH-jának trietilaminnal 6,5-re történő állításával kicsapjuk a cefalexin-bisz-(DMF)-szolvátot. A terméket összegyűjtjük, DMF-dal és etilacetáttal mossuk és szárítjuk. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 183—186 °C, súlya 15,7 g, jellemző röntgen-diffrak-5 ciós spektrummal rendelkezik. A termék jellemzői: Cefalexin (bázis), UV-spektrum alapján (264 mß) 72,0% Diazotálható amino-nitrogén kb. 150 ^g/ml 10 Cink nem mérhető Fenilglicin nem mérhető 7—ADCA nem mérhető Ujabb savas, DMF-os oldás, amit a cefalexin-bisz-(DMF)-komplex trietilaminnal történő ki-15 csapása követ, a termék diazotálható nitrogénjének mennyiségét 50 fig/ral alá csökkenti. 2. példa 20 340 liter térfogatú, üvegfalú tartályba 108 liter —10 °C-ra hűtött N,N-dimetilformamidot (DMF) öntünk. Külön-külön 3,85 liter analitikai tisztaságú sósavat ós 10,0 kg cefalexin-p-nitrobenzil észter-p-toluolszulfonátot, majd újabb 3,85 liter sósavat 25 adagolunk a reakcióelegyhez. Ehhez legalább 40 perc alatt — közben a reakdóelegy hőmérsékletét + 12 °C alatt tartjuk — cinkport adagolunk. Ezután legalább 30 perc alatt 10,8 liter sósavat adagolunk, majd az elegyet egy éjszakán át kevertetós mellett 30 + 20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, így kb. 800 g melléktermék és cinkpor gyűlik össze a Büchner tölcsér Hyflo szűrősegédanyag rétegén. A szűrt anyag nagyrészt egy sárga színű maradék, mely 20 g-nál kevesebb cinkport tartalmaz. Ezt 35 még a szűrőn 4 liter DMF-dal mossuk. A terméket tartalmazó szűrlet pH-ját trietilaminnal 6,9-re állítjuk, ezzel kiesapjuk a cefalexin-bisz-(N,N-dimetilformamid)-ot. A kivált anyagot Büchner tölcséren szűrjük, háromszor mossuk DMF-dal 40 (15 liter), majd víztelenítés céljából kétszer etilacetáttal (15 liter). A mosott terméket 32 °C-on szárítjuk. Az eljárás során 5,05 kg cefalexin-bisz-(DMF)-komplex keletkezik. A kiindulási anyagok súlyára vonatkoztatott számítás szerint 4,695 kg 45 cefalexin keletkezik. A tényleges hozam 77,5%, mivel a termék cefalexin-tartalma az ultraibolya (264 m/j,) analízis szerint 72,0%. A diazotálható nitrogéntartalom kb. 2000 jttg/ml. A 7-aminodezacetoxicefalosporánsav-tartalom 0,07s%. A termék 50 színe szürke. 3. példa A 2. példa szerinti eljárást megismételjük azzal 55 a különbséggel, hogy 14,6 kg cefalexin-p-nitrobenzilészter-p-toluolszulfonátot adagolunk, továbbá az elegyet —5 °C-ra hűtjük és a cinkport ebbe 35 perc alatt adagoljuk. A hőmérsékletet 12 °C alatt tartjuk ós összesen 5,34 kg cinkport használunk. 60 Miután 14,13 liter sósavat adagoltunk, az elegyet felmelegítjük 22 °C-ra és egy éjszakán át kevertetjük. A következő napon szűrjük az elegyet. A szűrési maradékot összegyűjtjük és DMF-dal mossuk (4 liter). A szűrlet pH-ját 5,2-re állítjuk és 2 g 65 cefalexin-bisz-(DMF)-dal beoltjuk, majd az elegyet 4
