167270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavkomplexek előállítására
3 167 270 4 ve (1. később) diazotálható nitrogént tartalmaz. A cefalosporin típusú antibiotikumok előállításakor előnyös eltávolítani a diazotálható nitrogént tartalmazó szennyeződéseket, vagy legalább mennyiségüket minimálisra csökkenteni a cefalexin termékben. A találmány szerinti eljárás hatóanyagai és termékei közül igen sok az I képletű 7-amino-cefalosporánsav (7—AGA) származéka. A 7—ACA fontos intermedier, mely a III képletű cefalosporin C-ből nyerhető a 7-helyzetű acilezett oldallánc jelen találmány szerinti eljárással történő hasításával. A találmány szerinti eljárás során felhasznált és előállított vgyületek a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav (7—ADCA) származékai. A 7--aminodezacetoxicefalosporánsav kémiai neve 7--amino-3-metil-zl3-cefem-4-karbonsav. Hasonló módon a cefalexin 7-(D-a-amino-a-fenil-acetamido)-3--metil-/J3 -cefem-4-karbonsavnak nevezhető. A találmány szerinti eljárás során valamely V általános képletű 7-acilamino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-észtert, mely képletben R' jelentése D-oc-amino-ac-fenilacetil-, D-2-amino-2-(2'-tienil)-acetilvagy D-a-(4'-hidroxifenil-oe-amino)-acetil-csoport és R p-nitrobenzil- vagy 2,2,2-triklóretilcsoportot jelent önmagában vagy valamely só alakjában, ha szükséges, sav segítségével N,N-dimetilformamidban (DMF) vagy N,N-dimetilacetamidban (DMAC)oldunk, és savas közegben redukáló anyaggal kezelve eltávolítjuk az észtercsoportot. Ezután ha szükséges, az elegyet szűrjük, majd a pH-t arra az értékre emeljük, ahol a 3-dezacetoxi-cefalosporánsav dimetilformamiddal vagy dimetilacetamiddal alkotott komplexe kicsapódik. A nyers kompex a találmány szerint tisztítható. A komplexet legfeljebb 40% poláros oldószert tartalmazó DMF-ben, illetve DMAC-ban oldjuk, az oldatot megsavanyítjuk, keverjük, majd meglúgosítva újra kicsapjuk a 3-dezacetoxi-cefalosporánsav és az oldószer komplexét. Ezt a szabad cefalosporánsavvá alakíthatjuk át úgy, hogy a komplexet savas pH-n vízben oldjuk, az oldatot 40—70 °C-ra melegítjük, majd a pH-t ismét lúgosra állítjuk, míg a cefalosporánsav kiválik az oldatból. A találmány előnyös megvalósítási változata szerint p-nitróbenzil-cefalexinésztert N,N-dimetilformamiddal reagáltatunk, fém-cinkkel és savval lehasítjuk az észtercsoportot, majd a cefalexint tartalmazó oldatot elválasztjuk a melléktermékektől és a cinktől. Az oldat pH-jának változtatásával kicsapjuk a cefalexint, és DMF és poláros oldószer elegyében történő visszaoldással, lúgos kezeléssel elválasztjuk az új cefalexin-DMF komplexet. Bár a találmány szerinti eljárást a cefalexinre utalva adjuk meg, mivel ez jól ismert antibiotikum, nyilvánvaló, hogy a leírás alkalmazható a legkülönbözőbb, aminocsoportot tartalmazó cefalonsporin vázat tartalmazó savaknak és cefalonsporónsav típusú antibiotikumoknak a megfelelő cefalosporinészterekből történő előállítása során, ahol az észtercsoport savas redukcióval hasítható. A találmány előnyös megvalósítási változatai szerint az eljárás például a következő vegyületek előállítására használható : cefaloglicin azaz [7-(D-<x-aminofenilacetamido)-cefalosporánsa v ], 7-[D-a-amino-«-(2'-tienil)-acetamido]-3-metil-/l3 --cefem-4-karbonsav, 7-[D-«-amino-(z-fenilacetamido ]-3-metiltiometil-/]3 -cefem-4-karbonsav, 5 7- [D-a-amino-oc-fenilacetamido ]-3-metoximetil-Zl3 -cefem-4-karbonsav, 7-[D-a-amino-oc-(3'-hidroxifenil)acetamido]-3-(l'-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-zl3 -cefem-4-karbonsav, 10 7- [D-a-amino-a-(3'-hidroxifenil)-acetamido]-3-metiltiometil-Zl3 -cefem-4-karbonsav, 7-[D-a-amino-oc-(3'-hidroxifenil)-acetamido]-3-metoximetíl-Zl3 -cefem-4-karbonsav, 7-[D-a-amino-a-(4'-hidroxifenil)acetamido]-cefa-15 losporánsav, 7-[D-a-amibo-a-(4'-hidroxifenil)acetamido]-3-metil-zl3 -cefem-4-karbonsav, 7- [D-a-amino-a-(4'-hidroxi-3'- klórfenil)-acetamido-3-metil-/l3 -cefem-4-karbonsav 20 7- [D-a-amino-a-(4'-hidroxi-3',5'-diklórfenil)-acetamido]-3-metil-zJ3 -cefem-4-karbonsav stb. Az eljárás előnyösen alkalmazható a cefalosporin vázat tartalmazó vegyületek észtercsoportjait lehasító reakciókban, mint pl. a következő vegyületek 25 esetén: 7-amino-cefalosporánsav (7—ACA), 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsav (7—ADCA), 7-amino-3-(l—4 szénatomos)-alkil-S-mino-3-(l—4 szénatomos)-alkil-0-metil-Zl3 -cefem-4-karbonsavak. A találmány szerinti eljárás során az amino-30 csoportot tartalmazó cefalosporin vegyületek kitermelése és tisztasága a következőkben megadott reakciólépésekkel javítható: (a) a fenti típusú cefalosporin észtert N,N-dimetilformamiddal (DMF) vagy N ,N-dimetilacetamiddal (DMAC) keverjük, 35 (b) az (a) lépésben kapott elegyet savas közegben (pH 5 alatt) redukálószerrel kezeljük, és (c) a kapott elegyet lúgosítjuk, amíg az aminocsoportot tartalmazó cefalosporánsav-származék DMF- vagy DMAC-komplexe kicsapódik az elegyből. Az amino-40 cefalosporin DMF- vagy DMAC-komplex ismert módszerekkel elkülöníthető a (c) lépés után, ós közbenső termékként használható a szabad cefalosporin zwitterion' előállításához. A találmány szerinti eljárás értelmében az amino-cefalosporánsav-45 -DMF- vagy DMAC-komplex tovább tisztítható; e szerint (d) a komplexet DMF vagy DMAC legfeljebb 40% poláros oldószert tartalmazó elegyében oldjuk, és (e) lúgos anyagot adagolva emeljük a pH-t, míg a cefalosporánsav-komplex kiválik. Ez 50 a tisztítást célzó lépés egyszer vagy többször megismételhető, míg a nem reagált vegyületek — ilyen lehet a cefalosporin alapveggyület, vagy diazotálható nitrogént tartalmazó szennyeződések — menynyisége elfogadhatóan lecsökken. 55 A szabad cefalosporánsav zwitterion antibiotikum a tisztított cefalosporánsav komplex mellől vízben vagy vizes acetonitrilben történő oldással nyerhető ki úgy, hogy bázis adagolásával a pH-t a zwitterion izoelektromos pontjának megfelelő értékre állítjuk, 60 ahol az kiválik az oldatból. A komplex átalakítható hidratált kristályos termékké, ha a komplexet savas vízben oldjuk, az oldatot felmelegítjük 40—70 °C-ra, majd bázis adagolásával kicsapjuk a cefalosporin-z witterion-hidrátot. 65 A találmány szerinti eljárás a cefaloxinnek és 2
