167266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S-adenozil-L-metionin- tri-p-toluolszulfonát és e vegyületét hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 167 266 10 ig terjedő dózisokban sem okoz semmilyen pirogén tünetet nyúlon. A vegyület 40 mg/kg-os intravénás beadása nyúlon és macskán liem okoz semmi változást az artériás nyomásban, a szív- és légzésfrekvenciában és az elektrokardiagrammon. Az intramuszkuláris injekció helyi toleranciája még 15—20 napon át ismétlődő beadás esetén is kitűnő, csakúgy mint a pitvarhoz kapcsolódó marginális vénába való intravénás beadás toleranciája. A vegyület emberi szervezetre gyakorolt hatását mindkét nembeli fiatal egészséges önkéntes vállalkozókon vizsgáltuk. A vegyületet intravénás úton vagy infúzióval juttattuk az átlag 70 kg-os szervezetbe, 10—500 mg-os dózisban, és egyidejűleg vizsgáltuk a minimális és maximális vérnyomást, a pulzust és a légzésfrekvenciát a beadástól számított 1, 5, 15, 20, 30 és 60 perc és 2, 3, 6, 8, 10,12 és 24 óra eltelte után. A vizsgált jellemzők semmilyen eltérést nem mutattak a normális értékektől. Az elektrokardiogram egyáltalán nem változik a PQ intervallumban és az ST szakaszban, extraszisztole vagy más változás nem tapasztalható a vegyület beadását követő 30 mp, 1, 2, 3, 5, 10 és 20 perc eltelte után. A vérképző rendszerben, valamint a máj- és veseműködésben semmilyen statisztikailag jelentős eltérés nem tapasztalható a normális értékekéhez képest. Farmakológiai vizsgálatok A SAM tri-p-toluolszulfonát szövetekben való eloszlásának indikatív kísérleti meghatározása érdekében a metilcsoportot 14c izotóppal (45 juC/ mmól) jelöltük meg és a megjelölt vegyületet 1 jiiC/g dózisban 200 g súlyú tengerimalacoknak adtuk be. A beadás után 15 perccel megvizsgáltuk a radioaktivitást, amely hisztoautoradiográfiás módszerrel élesen meghatározható az agyban, a csontvelőben, a májban, a tüdőben, a vesékben, a mellékvesékben, a pajzsmirigyben és a gasztroenterális traktusban. Következetesen levezettük, hogy az új só könynyen átlépi a hematoencefalikus korlátot, és átadja a CH3 -csoportot a metiltranszferáz enzimet tartalmazó szöveteknek. Más szavakkal a találmány szerinti új vegyület képes szelektíven lokalizálni önmagát valamennyi szervre, amely metiltranszferáz rendszerrel rendelkezik. Ezt fokozatos farmakológiai vizsgálatokkal erősítettük meg. Patkányokon végzett kísérletsorozat tanúsága szerint az új vegyület jelentősen gátolja, illetve oldja a Handler szerinti zsírban és fehérjében túldúsított táplálék által előidézett elzsírosodást a májban, valamint az akut alkoholmórgezés és más toxikus anyagok által előidézett elzsírosodást, ha mindössze 10 mg/kg dózisban adagoljuk. Az S-adenozilmetionin mind morfohisztokémiai, mind analitikai szempontból gátolja a lipoidoknak a hepatocita szintig való felhalmozódását. A patkányon pl. Triton S-sel kísérletileg előidézett hiperlipémia esetén a SAM tri-p-toluolszulfonát igen szembetűnő hipolipémiás hatást mutat. 10mg/ kg-os dózisban lényegesen erősebb hatást fejt ki, mint az ismert hipolipémiás hatású vegyületek. Koleszterinben és fruktózban dús tápanyaggal csirkéken előidézett heteroszklerózis kezelésében az új vegyület 10 mg/kg dózisban parenterálisan beadva csökkentette a koleszterolémiát és enyhítette 5 a hasi és mellkasi aortával kapcsolatos agyalapi hajszálerek károsodását. Kompenzálatlan szterózisban szenvedő patkányok májszövetében a foszfatidil-kolin mennyiségének növekedését figyeltük meg kísérleteinkben. Ki-10 fejezett foszfatidil-kolin gyarapodás volt tapasztalható a vér alfa-lipoproteinjében az alfa/béta lipoprotein arány megváltoztatása által kiváltott kísérleti változások során. Ezek a kísérletek világosan mutatják a SAM 15 tri-p-toluolszulfonátnak a lipoid anyagcsere elváltozásaiban kifejtett gyógyító hatását. Egy másik kísérletsorozatban, amelyet patkányokon végeztünk, azt tapasztaltuk, hogy a SAM tri-p-toluolszulfonát 2 mg/kg dózisban elősegíti 20 a glikogén tartalék felhalmozódását a májban és az izomban, ami mind hisztokémiai, mind kvantitatív meghatározással kimutatható. Alloxánnal előidézett kísérleti diabetes esetén 5 mg/kg SAM tri-p-toluolszulfonát lényegesen csökkentette azt az 25 inzulinmennyiséget, amely a glikémiás értékeknek a normális értékre való visszaállításához szükséges. Ez a kísérletsorozat azt ^bizonyítja, hogy a találmány szerinti új vegyületnek jelentős hatása van a szénhidrát anyagcserére. 30 Végül patkányokon kísérletileg előidézett hipodiszproteinémiát kezeltünk 10 mg/kg SAM tri-p-toluolszulfonáttal. Azt találtuk, hogy e vegyület a teljes proteinémiára jellemző értékeket a normálisra állítja vissza, jelentősen növelve az albumin 35 mennyiségét, miközben nagy proteinbontó aktivitást mutat. Ezek és más hasonló kísérletek igazolják a találmány szerinti új vegyületnek a fehérje anyagcsere zavaraira kifejtett gyógyító hatását. 40 Klinikai vizsgálatok A farmakológiai vizsgálatokból nyert tapasztalatok alapján klinikai vizsgálatainkban azokat a kóros állapotokat vizsgáltuk, amelyeket 1 — a lipoidok metabolizmusának 45 2 — a szénhidrátok metabolizmusának 3 — a proteinek metabolizmusának 4 — a katechinaminok és a biogén aminők metabolizmusának zavarai közvetlenül vagy közvetve idéztek elő. 50 1 — Vizsgálati alanyok százain igen széles határok között mozgó SAM tri-p-toluolszulfonát dózisokkal végzett klinikai vizsgálatokban azt tapasztaltuk, hogy az új vegyület a hepatoszteatózis legkülönbözőbb kórfejlődési szakaszaiban igen gyor-55 san csökkenti a májlipoidok mennyiségét. Ezt a kezelési ciklus után ismétlődően végzett szövettani vizsgálatokkal még a kezelés után 60 nappalis ki lehetett mutatni. A vegyület beadásakor a teljes koleszteinémiára 60 és a hipertriglicerdémiára jellemző magas értékek jelentősen csökkennek, és a hiperdiszlipidémia kompenzálatlan szakaszára jellemző béta/alfa lipoprotein és pre-béta/béta lipoprotein arányok normalizálódnak. 65 A mpokoleszterinémiás és a hipolipémiás hatást 5
