167263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-3(2H)-izokinolinin-származékok előállítására
167 263 3 4 esik az elektrosokkal szembeni védőadag nagysága a már izomgyengeséget okozó adagétól. A pentametilén-tetrazollal kiváltott görcs gátlására vonatkozó vizsgálatainkat 12, egyedileg tartott, randomizált egérből álló csoportokon végeztük, Orloff módszerével (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. N.Y. 1949, 70 254.): 0,5%-os pentametilén-tetrazol oldat lassú [0,05 ml/10 sec] i.v. beadásával meghatároztuk a pentatetrazol görcsküszöböt és megvizsgáltuk, hogy a vegyületek ezt hogyan befolyásolják. Görcsként minden esetben a hátsó végtagok tónusos extenzióját értékeltük. 10 A farmakológiai vizsgálatok eredményét néhány találmány szerinti új vegyületre az I. táblázatban tüntetjük fel, amelyben összehasonlításul megadjuk a fenti vizsgálatok eredményeit néhány, a terápiás gyakorlatban kiterjedten alkalmazott farmakonra is. Ezek: phenobarbital (5-etil-5-fenil-barbitursav), Phenytoin (5,5-difenilhidantoin) és triemethadion (3,5,5-trimetil-2,4-oxazolidin-dion). A táblázatból kitűnik, hogy vegyületeink kevéssé toxikusak és jelentős részük protektiv indexe 1—2 nagyságrenddel nagyobb az ismert, összehasonlító vegyületekénél. I. táblázat Vegyület LD50 ED50 rotarod ED50 elektrosokk Protektiv ED50 pentametilén-tetrazol /példa száma/ mg/kg 3 ó, mg/kg 3 ó, mg/kg index 3 ó, mg/kg 5. kb.2000 490 21 24 50 6. 1600 435 32 13,6 100 7. >1600 340 22 15,4 50 8. 600— 800 kb. 50 kb. 20 kb. 2,5 50 9. >1600 520 10,2 51 50 10. >2000 760 >300 — 2 50 11. kb. 600 270 22 kb. 12 50 12. >1000 270 10,5 26 100 13. >1600 >1600 60 >27 — 14. kb. 2000 >1600 78,0 (54,0—110,0) >22 — 16. >2000 kb. 800 25 kb. 32 17. >2000 kb. 1600 27,0 (20,8— 35,2) kb. 59 — 18. >2000 >2000 kb. 56 >36 — 19. >1000 kb. 300 29 kb. 10 — 20. kb. 1600 kb. 1300 kb. 88 kb. 15 — 23. >1000 >1000 kb. 300 > 3 ,— 24. >1000 86 >300 — — 26. >2000 >2000 kb. 300 >6 — 30. >1000 kb. 400 kb. 50 kb. 8 — 5-etil-5-fenil-barbitursav 180 38 15 2,5 15 5,5-difenil-hidantion 300 10 10 1,0 25 3,5,5-trimetil-2,4--oxazolidindion 1750 340 440 0,77 62 Az (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű l-(4'-aminofenil)-l,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon vegyületet — ahol Rx és R 2 jelentése a fentebb megadott — (III) általános képletű karbonsavszármazékkal — amely képletben abban az esetben, ha m jelentése 1—3 közötti egész szám, R4 halogénatomot vagy etoxi-karbonil-oxi-csoportot, és A halogénatomot vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot jelöl, ha pedig m jelentése nulla, R4 etoxicsoportot, A halogénatomot jelent — reagáltatunk (IV) általános képletű vegyületté — amely képletben Rx és R 2 jelentése a fent megadott és A' halogénatomot vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot jelent, ha m jelentése 1—3 közötti egész szám, és etoxicsoportot, ha m jelentése zérus — amelyet abban az esetben, ha A' halogénatomot vagy etoxicsoportot jelent, (V) ál-50 55 60 65 talános képletű aminnal — ahol R és R3 jelentése a fent megadott — továbbreagáltatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületté; abban az esetben pedig, ha A' benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot jelöl, katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületté. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sókká is alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületét ismert módon állítjuk elő (a 162.784 1. sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással). A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert és nagyobbrészt a kereskedelemből beszerezhető termékek (pl. klór-hangyasav-etilészter, w-klór-ecetsavklorid, w-klór-propionsavklorid, benziloxi-karbonil-amino-ecetsav stb; Fluka-2
