167263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-3(2H)-izokinolinin-származékok előállítására
167 263 5 6 Katalog 9, Fluka AG, Bern, 1973), illetve azokból ismert módon, egyszerűen előállítható vegyületek (pl. benziloxi-karbonil-amino-ecetsavklorid). A (IV) általános képletű acilaminok, amelyek a találmány szerinti eljárás közbenső termékei, az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan szintén új vegyületek. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint — abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű terméket kívánunk előállítani, ahol R és/vagy Rs hidrogéntől különböző jelentésű, m értéke pedig 1—3 közötti egész szám — valamely (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű w-klór-karbonsavkloriddal — ahol A és R4 jelentése klóratom — visszük reakcióba, és a képződött megfelelő (IV) általános képletű acilamint — ahol A' jelentése klóratom, m értéke pedig 1—3 közötti egész szám — (V) általános képletű aminnal reagáltatva alakítjuk a kívánt termékké. A találmány szerinti eljárás további előnyös foganatosítási módja szerint — abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű termék előállítása a cél, ahol R és/vagy R3 hidrogénatomtól különböző jelentésű, m jelentése pedig nulla — valamely (II) általános képletű vegyületet klórhangyasavetilészterrel alakítunk a megfelelő (IV) általános képletű acilaminná — amely képletben A' jelentése etoxicsoport, m értéke pedig nulla — amelyből (V) általános képletű aminnal végzett reagáltatás után kapjuk a kívánt (I) általános képletű célvegyületet. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint — abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R és R3 jelentése hidrogénatom, m értéke pedig 1—3 közötti egész szám — valamely (II) általános képletű kiindulási vegyületet (III) általános képletű N-(benzil-oxi-karbonil)-co-aminosavkloriddal — ahol R4 jelentése klóratom, A pedig benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot jelent — vagy N-(benzil-oxi-karbonil)-co-aminosav és etilkarbonát (III) általános képletű vegyes anhidridjével — ahol R4 etoxi-karbonil-oxi-csoportot, A pedig benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot jelent — visszük reakcióba, és a képződött (IV) általános képletű közbenső terméket — amely képletben A' jelentése N-(benzil-oxi-karbonil)-aminocsoport — hidrogenolízissel alakítjuk az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. Az N-(benzil-oxi-karbonil)-co-aminosav és etilkarbonát (III) általános képletű vegyes anhidridjét benzil-oxi-karbonil- (cu-aminosav) és klórhangyasav-etilészter reakciójával állítjuk elő és előnyösen előállítási reakcióelegyéből való elkülönítés nélkül visszük reakcióba a (II) általános képletű vegyülettel. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa. l,4-dihidro-l-[4'-(klór-acetil)-amino-fenil]-3(2H)-izokinolinon előállítására. 32,9 g (0,138 M) l-(4'-amino-fenil)-l,4-dihidro-3(2H)-izokinolinont keverés közben feloldunk szobahőmérsékleten 250 ml jégecetben. A tiszta oldathoz lassú ütemben először 15,2 g (0,15 M) trietil-amint, majd ezután 16,95 g (0,15 M) klór-acetil-kloridot csepegtetünk. Eközben a hőmérséklet rendszerint 40—45 C°-ra emelkedik. A csepegtetés . befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át 50 C°-on kevertetjük, majd 2000 ml jeges vízre öntjük. A ki-5 vált csapadékot szűrjük, vízzel alaposan mossuk, megszárítjuk és butil-alkoholból átkristályosítjuk. 35,3 g terméket kapunk, o.p.: 241—2 C°. Elemzés a C17 H 15 N 2 0 2 C1 összegképlet alapján: számított: 10 C = 64,87% H = 4,80% N = 8,90% Cl = 11,26% talált: C = 64,82% H = 5,05% N = 8,99% Cl = 11,27% 15 2. példa. l,4-dihidro-l-[4'-(klór-acetil)-amino-fenil]-4,4--dimetil-3(2H)-izokinolinon előállítása. 30,0 g (0,1125 M) l-(4'-amino-fenil)-l,4-dihidro-20 -4,4-dimetil-3(2H)-izokinolinont az 1. példában leírt reakciókörülmények között 280 ml jégecetben reagáltatunk 14,7 g (0,13 M) klór-acetil-kloriddal 13,15 g (0,13 M) trietil-amin jelenlétében. Etil-alkoholból történő átkristályosítás után 25,15 g termé-25 ket kapunk, op.: 218—9 C°. Elemzés a C19 H ]9 N 2 0 2 C1 összegképlet alapján: számított: C = 66,57% H = 5,59% N = 8,17% Cl = 10,34% 30 talált: C = 66,46% H = 5,70% N = 8,39% Cl •= 10,38% 3. példa. 35 l,4-dihidro-l-[4'-(klór-acetil)-amino-fenil]-4--metil-3(2H)-izokinolinon előállítása. 9,75 g (0,0386 M) l-(4'-amino-fenil)-l,4-dihidro-4-metil-3(2H)-izokinolinont az 1. példában leírt reakciókörülmények között 80 ml jégecetben reagál-40 tatunk 5,64 g (0,05 M) klór-acetil-kloriddal 5,06 g (0,05 M) trietil-amin jelenlétében. Butil-alkoholból történő átkristályosítás után 4,9 g terméket kapunk, o.p.: 238—9 C°. 45 Elemzés a C18 H 17 N 2 0 2 C1 összegképlet alapján: számított: C = 65,75% H = 5,21% N = 8,52% Cl = 10,78% talált: 50 C = 65,78% H = 5,60% H = 8,74% Cl = 10,88% 4. példa. l,4-dihidro-4-izopropil-l-[4'-(klór-acetil)-amino-55 -fenil]-3(2H)-izokinolinon előállítása. 10,0 g (0,0357 M) l-(4'-amino-fenil)-l,4-dihidro-4-izopropil-3(2H)-izokinolinont az 1. példában leírt reakciókörülmények között 150 ml jégecetben reagáltatunk 5,07 g (0,045 M) klór-acetil-kloriddal 60 4,55 g (0,045 M) trietil-amin jelenlétében. Butilalkoholból történő átkristályosítás után 9,95 g terméket kapunk, o.p.: 269—70 C°. Elemzés a C20 H 21 N 2 0 2 C1 összegképlet alapján: számított: 65 C = 67,31% H = 5,93% N = 7,85% 3
