167263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-3(2H)-izokinolinin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. II. 12. (EE-2093) Módosítási elsőbbsége: 1973. XI. 13. Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 167263 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 35/14 C 07 d 35/36 Feltalálók: Dr. Deák Gyula vegyészmérnök 25%, HAZAI László vegyészmérnök 25%, Dr. DŐDA Margit orvos 17%, Dr. GYÖRGY Lajos orvos 17%, Dr. PFEIFER Klára orvos 16%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszerészeti Gyár, Budapest Eljárás l,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, helyettesített l,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon vegyületek, továbbá sóik előállítására, amely képletben Rx és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom; 1—4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; benzil-csoport vagy a nitrogónatommal együtt 5 vagy 6 tagú, adott esetben oxigénatomot is tartalmazó heterociklusos gyűrű; m jelentése pedig 0—3 közötti egész szám. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, elsősorban a központi idegrendszerre irányuló hatásokkal rendelkeznek, gátolják az elektromos árammal vagy pentametilén-tetrazollal kiváltott görcsöt. Farmakológiai tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek elsősorban antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. A fenti új vegyületek farmakológiai tulajdonságait 16—24 g súlyú, vegyesnemű fehéregereken határoztuk meg. Tween 80-nal készített (5%-os) szuszpenziót fémgyomorszondán át perorálisan adagoltunk. A vegyületek LD50 -értékének meghatározását 8—8 egérből álló csoportokon végeztük, és az ered-10 15 20 25 menyeket Litchfield—Wilcoxon módszerével értékeltük ki (J. Pharmacol, exp. Ther. 96 99 (1949). Ugyanilyen nagyságú csoportokon vizsgáltuk a vegyületek paralizáló hatását forgórúdon, és azt az adagot kerestük (ED50 rotarod) a beadás után 1 óra múlva, amelytől az egerek 50%-a 3 percen belül leesett a forgórúdról. A neurotoxikus hatást Litchfield—Wilcoxon módszerével értékeltük. Az elektrosokk-gátló hatást egyedileg tartott egerek 10-es csoportjain vizsgáltuk. Az antikonvulzív hatás vizsgálatára Swinyard és munkatársai „Maximai electroshock seizure test" metodikáját [Epilepsia, 10, 107 (1969)] alkalmaztuk, és a hátsó végtagok tónusos extenziójának gátlását értékeltük. Azokat a vegyületadagokat kerestük (EDgg E.S.)> amelyek alkalmazása után az állatok 50%-ánál védőhatás mutatkozik a vegyületek beadása után 1 óra múlva. Az eredményeket Litchfield—Wilcoxon módszerével értékeltük. Az elektrosokkot korneális elektródok alkalmazásával váltottuk ki, a paraméterek a következők voltak: 50 Hz, 0,3 sec, 3 msec; az áram intenzitása 28—34 mA között változott (azt az áramerősség-értéket választottuk ki, amely 10—10 állatnak már görcsöt okozott). Az elektrosokkal szemben védőhatást mutató vegyületek hatékonyságának az összehasonlítására az ún. protektiv indexet alkalmaztuk, amely érték az ED50 rotarod és az ED50 E.S. hányadosát je-30 lenti. Minél nagyobb ez a hányados, annál távolabb 167 263
