167254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenoxi-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán-származékok előállítására
167254 5 6 nálásra, mely készítmények ezeket a vegyületeket, vagy ezek sóikat, például enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, gyógyszerek készítésénél szokásos szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverve tartalmazzák. A készítmények előállítására olyan anyagok jönnek számításba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint például a víz, zselatin, tejcukor, keményítők, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkohol, polialkilénglikolok és más, ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerkészítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, vagy szuppozitoriumok, vagy folyékony alakban mint oldatok (például elixír vagy szirup), szuszpenziók emulziók formájában készülnek. Adott esetben ezek a készítmények sterilizáltak és vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózis nyomás megváltoztatására sókat vagy puíféranyagokat tartalmaznak. A készítményeket, melyek még az állatgyógyászatban is alkalmazhatók, a szokásos módon állítjuk elő. Egy körülbelül 75 kg testsúlyú, melegvérű napi dózisa körülbelül 10—100 mg, előnyösen 20— 40 mg. A következő példák a találmányt közelebbről ismertetik anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. A hőmérséklet Celsius fokokban értendő. 1. példa 16,4 g (0,05 mól) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-/?-D-glükopiranozidot 11,8 g (0,20 mól) izopropilaminnal 250 ml metanolban oldunk és 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Ezután a reakcioelegyet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban teljesen bepároljuk. Az olajos maradékot etanolban oldjuk, melyhez izopropanolban oldott 8,95 g (0,05 mól) N-ciklohexil-szulfaminsavat adunk. A kristályosan kicsapódó terméket nedvesség kizárásával leszűrjük. A terméket etanol és izopropanol elegyéből átkristályosítva l-[p-(ß-D-glükopiranozidil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-aminó-propán-N-ciklohexil-szulfaminátot kapunk. Olvadáspont: 70—110°. \OL\DTM = — 28,8° (metanol). Kitermelés 24,6 g (87%). A kiindulóanyagot a következő módon állíthatjuk elő: 27,2 g (0,1 mól) hidrokinon/?-D-glükopiranozidot és 250 ml epiklórhidrint 1 liter etanolban oldunk, 6,9 g 0,05 mól) káliumkarbonátot adunk hozzá és a reakcioelegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A kivált csapadékot leszűrjük és a szürletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot forrón, etanolban oldjuk, leszűrjük, majd a szűrletet lehűtjük, melyhez kezdődő zavarosodásig étert adunk. A kristályosan kicsapódó terméket leszűrjük és éterrel mossuk. Az eljárással 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-/3-D-glükopiranizodot kapunk. Olvadáspont: 154—156°. [«.]D W = —52,4°(metanol). 2. példa a) 7,3 g 4-(2S,3-epoxipropoxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-0-metil-/3-D-glükopiranozid 50 ml etanollal készített oldatát és 27 ml izopropilamint 45 percig 70°-ra melegítünk, majd az oldószert, valamint az amin feleslegét vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml metanollal felvesszük, 27,6 ml 4%-os metanolos fumársavoldattal elegyítjük, majd vízsugárszivattyúval léte-5 sített vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítva a 4-(3-izopropilamino-25-hidroxi-l-'propoxi -fenil-2,3,4,6-tetra-0-metil-/?-D-glükopiranozid-fumarátot (2:1) kapjuk, melynek olvadáspontja 10 132—134°; [ab20 = — 29° ±1° (metanol, c = 1,193);. Kitermelés: 7,7 g (95%). A kiindulóanyagként alkalmazott 4-(2S-3-epoxipropoxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-0-metil-/?-D-glükopiranozidot a következőképpen állíthatjuk elő: 15 b) 30,6 g 4-benziloxifenil-ß-D-glükopiranozid 320 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát keverés és nedvesség kizárása mellett nitrogénatmoszférában 33,2 g poralakú káliumhidroxiddal keverjük össze és a reakciókeveréket 10°-ra hűtjük. Ezután külső 20 hűtés alkalmazása mellett 4 óra alatt 31,8 g metiljodidot csepegtetünk hozzá és további 16 órán át keverjük, körülbelül 25°-on. A reakciókeveréket jeges vízre öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát 25 felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A világossárga olaj alakjában kapott 4-benziloxifenil-2,3,4,6-tetra-0-metil-/?-D-glükopiranozid R/-értéke 0,40, vékonyrétegkromatográfiásan, kovasavgélen, me-30 tilénklorid-etilacetát 85:15 arányú rendszerben vizsgálva, [cc]TM =— 31°±1° (kloroform, c =1,081). c) 15,9 g 4-benziloxifenil-2,3,4,6-tetra-0-metií-ß-D-glükopiranozid 160 ml etanollal készített oldatát 1,6 g 5%-os palládiumozott szén katalizá-35 tor jelenlétében normál nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szürletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 4-hidroxifenil-2,3,4,6-tetra-0-metil-ß-D-40 -glükopiranozidot kapunk, melynek olvadáspontja 111—112°; R/-érték 0,36, vékonyrétegkromatográfiásan, kovasavgélen, metilénklorid-etilacetát 85:15 arányú rendszerben vizsgálva. d) 12,2 g 4-hidroxifenil-2,3,4,6-tetra-0-metil-jS-45 -D-glükopiranozid 90 ml etilénglikol-monoetiléterrel készített oldatát és 4 ml 1 n nátiumhidroxid-oldatot 6,1 g l-0-benzil-2,3-anhidro-D-glicerinnel 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazás mellett forraljuk. Ezt követően az oldószert vízsugár-50 szivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterrel felvesszük. A kapott oldatot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 4-(3-benziloxi-2S-hidroxi-propoxi)-fenil-2,3,4,6-55 -tetra-0-metil-/?-D-glükopiranozid sárgás színű olaj, melynek R/-értéke 0,35, vékonyrétegkromatográfiásan, kovasavgélen, éterrel vizsgálva. e) 18 g 4-(3-benziloxi-2S-hidroxi-propoxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-0-metil-/?-D-glükopiranozid 20 ml pi-60 ridinnel készített oldatát 5 m ecetsavanhidriddel 18 órán át mintegy 25°-on állni hagyjuk. A reakció keveréket jeges vízre öntjük és 30 perc múlva éterrel extraháljuk. Az éteres fázist jéghideg 2 n sósav-oldattal, vízzel, telített 65 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd újból víz-3
