167254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenoxi-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán-származékok előállítására
167254 A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá értékes közbenső termékkeként más hasznos anyagok, különösen farmakológiailag hatásos vegyületek előállítására is. Az I általános képletű vegyületek közül név szerint külön kiemelendő az 1-[p-(/?-D-glükopiranozidil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán. Az 1 084 793 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás vérnyomáscsökkentő és vérkeringést aktivizáló, az aromás gyűrűben helyettesített l-fenoxi-2--hidroxi-3-izopropil-amino-propán-származékokat ismertet. A találmányunk szerinti vegyületek, a 4-[(l-fenoxi-) -hidroxi]-2-hidroxi-3-izopropilaminpropán 1-glükopiranozidiléterei szerkezetileg is jelentősen eltérnek az ismert vegyületekétől. Az új l-fenoxi-2-hidroxi-3-amino-propánok önmagában ismert módon állíthatók elő. így például úgy, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol Rx jelentése a fenti, X x és Zx együtt epoxiesoportot, vagy X x hidroxilcsoportot és Z1 valamely reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent -izopropilaminnal reagáltatunk. Reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport különösen az erős szervetlen vagy szerves savakkal, elsősorban valamely hidrogénhalogeniddel, mint hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal; továbbá kénsavval vagy valamely szerves szulfonsavval, mint aromás szulfonsavval, például benzolszulfonsavval, a 4-bróm-benzolszulfonsavval vagy 4-toluolszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport. A reakcióképes észterezett hidroxilcsoport különösen a klór-, bróm- vagy jódszármazék. Ezt a reakciót a szokásos módon végezzük. Amennyiben kiindulási anyagként a II általános képletű reakcióképes észtert alkalmazzuk, előnyösen valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében és/ vagy izopropilamin-felesleget használva dolgozunk. Alkalmas bázisos kondenzálószerek például az alkálihidroxidok, így a nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, az alkálikarbonátok, így a káliumkarbonát és az alkáli-alkohol átok, például alkáli(rövidszénláncú)-alkanolát, mint a nátrium-metilát, kálium-etilét vagy a kálium-terc-butilát. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy valamely I általános képletű vagyületből — ahol Rx jelentése a fenti és amely a nitrogénatomon még benzilcsoporttal is helyettesített — a benzilcsoportot redukcióval lehasítjuk. A lehasítás a szokásos módon történhet, például katalitikusan aktivált hidrogénnel, így hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint például platina, palládium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad alakban, vagy ugyancsak a találmány tárgykörébe tartozó, a végtermékek savaddiciós sóinak alakjában kapjuk, így például bázisos, semleges vagy vegyes sók, vagy adott esetben ezek hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjai is kaphatók. Az új vegyületek savaddiciós sóit ismert módon ezek szabad vegyületeivé alakíthatjuk, például bázisos szerekkel, mint alkáliákkal vagy ioncserélőkkel. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. Savaddiciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, melyek gyógyászatilag felhasználható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savak például a hidrogénhalogenidek, kénsav, fosz-5 forsavak, salétromsav, alifás, aliciklikus, aromás vagy heterociklikus karbonsavak vagy szulfonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánsav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav vagy piroszőlő-10 sav, fumársav, benzoesav, antranilsav, p-hidroxiszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav; halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, ciklohexil-amin-szulfonsav vagy szulfanilsav. 15 Az új vegyületek ezen vagy más sói, mint például a pikrátok, a kapott szabad bázis tisztítására is szolgálhatnak, amennyiben a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elválasztjuk és a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. Az új vegyületek 20 szabad és só alakjai közötti szoros összefüggést tekintve, áz előzőekben vagy a következőkben a szabad vegyületekre vonatkozóak értelemszerűen és célszerűen — adott esetben — a megfelelő sókra is értendők. 25 Az I általános képletű új vegyületek a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően mint optikai antipódok vagy racemátok, vagy — amennyiben legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak — mint izomerkeverékek 30 lehetnek jelen. A kapott izomerkeverékek, az alkotók fizikai-kémiai különbsége alapján, ismert módon szétválaszthatok a két sztereoizomer (diaszteromer) tiszta 35 racemátokra, például kromatografálással és vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátok ismert módon szétválaszthatok, például optikailag aktív oldószerből átkristályosítva, mikroorganizmusok segítségével, vagy 40 a racém vegyülettel sót képező, valamely optikailag aktív savval történő sóképzéssel, majd a kapott só, különböző oldhatóságuk alapján, diasztereomerekké történő elkülönítésével, melyekből az egyes antipódok erre alkalmas szerrel felszabadíthatók. 45 Különösen alkalmas optikailag aktív savak például a borkősav, di-o-toluil-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav D- és L-formái. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat különítjük el. 50 A találmány szerinti reakciók elvégzésénél célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben kiemelt végtermékhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben 55 újak, önmagában ismert módon állíthatók elő.' A II általános képletű vegyületek a szokásos módon fenolból és valamely HOCHa-CHX^CHA általános képletű propanol reakcióképes származékából, például epiklórhidrinből állíthatók elő. Azok az 60 I általános képletű vegyületek, melyek az aminocsoporton lehasítható benzil csoporttal rendelkeznek, a II általános képletű vegyületekkel analóg módon állíthatók elő. Az új vegyületek gyógyszerként, például gyógy-65 szerkészítmények formájában kerülhetnek felhasz-
