167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására
167239 11 12 A kapott észterek vagy sók, amelyekben egy Rx és R 2 csoport hidrogénatom, a-helyzetben funkcionálisan átalakított karboxilcsoporttá, például alkálifémekkel vagy azok származékaival, mint szerves alkálifém-vegyületekkel, például fenil-lítium vagy trifenilmetil-nátrium, vagy alkálifém-, mint nátriumhidridek, -amidok vagy -alkoholátok, való kezeléssel fémszármazékokká alakíthatók és azután az Rj-OH és/vagy R2 -OH képletű alkohol valamely reakcióképes észterével, így egy megfelelő halogeniddel, átalakíthatók, és így a-helyzetbe egy szerves Rj, illetve R2 csoport vihető be. A kezelt vegyületek a Ph aromás részben, például halogének felhasználásával, előnyösen valamely Lewis-sav, például egy vas(III)-, alumínium-, antimon(III)- vagy ón(IV)-halogenid, vagy valamely halogénezőszer, például klórhidrogénsav jelenlétében, vagy hidrogénperoxid, vagy egy alkálifém-, például nátriumklorát, egy nitrozilhalogenid, például nitrozilklorid vagy -bromid, egy halogén-, például brómszukcinimid vagy -ftálimid jelenlétében halogénezhetők. Valamely kapott szabad sav önmagában ismert módon, például egy alkalmas sóképző szer, mint ammóniumhidroxid, körülbelül sztöchiometrikus mennyiségével, valamely aminnal vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal való reakció útján valamely sóvá átalakítható. Az így kapható ammóniumvagy fémsók valamely savval, például sósavval, kénsavval vagy ecetsavval a szükséges pH-értók eléréséig történő kezeléssel a szabad savvá átalakíthatók. Valamely kapott bázikus vegyület például szervetlen vagy szerves savval, vagy egy megfelelő anioncserélővel való kezeléssel és a képződött só elkülönítésével egy savas addíciós sóvá átalakítható. Valamely kapott savas addíciós só pedig valamely bázissal, például alkálifémhidroxiddal, ammóniával vagy egy hidroxilioncserélővel kezelve, a szabad vegyületté alakítható. Savas addíciós sók, mint gyógyszerészetileg alkalmazható nem-toxikus savas addíciós sók, például szervetlen savakkal, mint sósav, brómhidrogén, kén-, foszfor-, salétrom- vagy perklórsav, vagy szerves savakkal, különösen szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, mint hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, maiéin-, hidroximalein-, piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, antranil-, 4-hidroxibenzoe-, szalicil-, aminoszalicil-, embon- vagy nikotin-, valamint metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon;, benzolszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil- vagy ciklohexilszulfaminsavakkal alkotott sók lehetnek. Ezek és más sók, például a pikrátok a termékek tisztításához, valamint a szabad vegyületek azonosításához is felhasználhatók; így szabad vegyületek sóikká átalakíthatók, a nyers keverékekből kiválaszthatók és az elkülönített sókból azután a szabad vegyületek megkaphatok. A szabad formában lévő új vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolatra való tekintettel az előzőekben, valamint a következőkben szabad vegyületeken vagy sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a sók, illetve szabad vegyületek értendők. A kapott izomerelegyek önmagában ismert módon például frakcionált desztillációval vagy kristá-5 lyosítással és/vagy kromatográfiával, az egyes izomerekre szétválaszthatok. Racém termékek, például szétválasztással, mint frakcionált kristályosítás útján, a diasztereoizomer sók elegyeiből az optikai antipódokká választhatók szét például d-10 vagy 1-borkősavval, vagy d-a-feniletilaminnal, d-a-(1-naftil-etilaminnal vagy 1-cinkonidinnel, és kívánt esetben a szabad antipódoknak sókból történő felszabadítása útján az optikai antipódokká bonthatók fel. 15 Az említett reakciók önmagában ismert módszerek szerint, például hígítószerek, előnyösen olyanok, amelyek a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbösen viselkednek és ezeket oldani képesek, jelen- vagy távollétében, szükség esetén katali-20 zátorok, kondenzáló- vagy semlegesítőszerek alkalmazása közben, semleges gáz-, például nitrogéngáz-atmoszférában, hűtés vagy melegítés közben és/vagy megnövelt nyomáson végezhetők. A találmány kiterjed azokra az eljárásváltozatok-25 ra is, amelyek során az eljárás bármely lépésében közbeeső termékként képezett vegyületeket használjuk kiindulóanyagként és a még hátralévő reakciólépés(eke)t ezekkel végezzük, vagy amelyek során a kiinduló anyagokat reakció közben képezzük, 30 vagy sók alakjában vagy reakcióképes származékokként alkalmazzuk. Ily módon például az előzőekben megnevezett oxidációs reakciók legtöbbjénél, ahol az Y3 szubsztituenst szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxil-csoporttá alakítjuk, a meg-35 felelő aldehiddé, amelyben Y3 formil-csoport, közbeesőleg képezzük. Továbbá például a halogénvegyületet kialakító reakcióban közbeeső termékként képződött trihalogénmetil-vegyületek a meglévő reakciókörülmények között az (I) általános képletű 40 savak sóivá hidrolizálhatók. Kvaterner o- vagy pkinonmetidvegyületek a megfelelő kiinduló anyagokból, amelyekben a (Ilf) általános képletű csoport Y4 szubsztituense egy szabad vagy reakcióképes hidroxil-csoportot képvisel, ugyancsak közbeeső 45 termékként képezhetők, például erősen savas vagy -alkalikus körülmények között, vagy olyan megfelelő kiinduló anyagokból, amelyekben Y5 oxo- vagy tiono-csoportot képvisel, az adott reakció folyamán alakítunk ki. Továbbá azok az a-diazoketonok, 50 amelyek az Arndt-Eistert-módszer szerint savhalogenidekből diazo-vegyületekkel való átalakítás során képezhetők, elkülönítés nélkül a Wolff-féle átrendeződéshez felhasználhatók. Ezenkívül az AN-csoport felépítésénél a megfelelő kiinduló 55 anyagokból különböző közbeeső termékek képezhetők. Ha például X2 csoport primer amino-csoportot képvisel, egy megfelelő kiinduló anyagot valamely (Illb) általános képletű glikollal vagy ennek egy reakcióképes funkcionális származékával reagál-60 tatunk, akkor szokásos módon egy (IIIc) általános képletű, X2 szekunder amino-csoporttal vagy annak valamely reakcióképes származékával rendelkező közbeeső terméket kapunk. A találmány szerint előnyösen azokat a kiinduló-65 anyagokat használjuk, amelyek azokhoz a talál-6
