167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására

167239 33 34 A szerves kivonatot vízzel mosva, szárítva, majd bepárolva az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-a-metilacetecetsav-etilésztert kapjuk. 30é példa 4 g 4-(2-izoindolinil)-benzoesavklorid minimális mennyiségű etilénkloriddal készített oldatát cseppenkónt és keverés közben addig elegyítjük 5— 10°-on diazoetán dietiléterrel készített oldatával, míg a sárga szín megmarad. A reakciókeveréket három órán át 20—25°-on állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml dioxánnal felvesszük, majd az oldatot cseppenként és keverés közben 50—60°-on 0,25 g ezüstoxid, 0,6 g vízmentes nátriumkarbonát, 0,4 g nátriumtioszulfát és 30 ml víz keverékéhez adjuk. Ezután a hőmérsékletet lassan 90—100°-ra növeljük és a reakciókeveréket egy órán keresztül tovább keverjük. Lehűlés után a pH-értéket sósavval 4-re állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva a 247—250° olvadáspontú a- [4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk, kitermelés: 80%. Diazometán helyett diazoetánt alkalmazva, a 247—249°-on olvadó a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-ecetsavat kapjuk. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16,8 g 4-fluorbenzoesav-etilészter, 23,8 g izoindolin és 75 ml dimetilszulfoxid keverékét gőzfürdőn át melegítjük, majd jégre öntjük és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson bepárolva a 4-(2--izoindolinil^benzoesav-etilésztert kapjuk, amely további tisztítás nélkül feldolgozható. 25 g 4-(2-izoindolinil)-benzoesav-etilészter 100 ml toluollal készített oldatát 20,8 g foszforpentakloriddal elegyítjük és gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítva a foszforoxiklorid feleslegét a 4-(2-izoindolinil-benzoesavkloridot kapjuk, mely további tisztítás nélkül feldolgozható. 31. példa 6 g a-klór-4-(2-izoindolinil)-propiofenon 50 ml dietiléterrel készített oldatát 100 ml 20%-os etanolos káliumhidroxidoldattal elegyítjük. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vízzel hígítjuk, a pH-értéket sósavval 4-re állítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 247—250° olvadáspontú a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapunk; kitermelés: 35%. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15,2 g 4-fluorpropiofenon, 23,8 g izoindolin és 80 ml dimetilszulfoxid keverékét 16 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd jégre öntjük és szűrjük. A szűrési maradékot dietiléterben oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. 4-(2-izoindolinil)-propiofenont kapunk, amely tisztítás nélkül dolgozható fel. 25 g 4-(2-izoindolinil)-propiofenon 100 ml benzollal készített oldatát keverés és hűtés közben 13,5 g szulfurilklorid 50 ml benzollal készített oldatához csepegtetjük. 2 óra múlva a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 5 vízzel felvesszük és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítva és bepárolva az a-klór-4-(2-izoindolinil)-propiofenont kapjuk. 32. példa 10 10 g 3-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-2-oxo-vajsav-etilésztert mintegy 15 Hg mm nyomáson lassan 175°-ra melegítjük, a szónmonoxid-fejlődés befejeződéséig. Körülbelül 6 óra múlva a maradékot 30 ml etanol 15 és 30 ml 10%-os etanolos káliumhidroxid-oldat elegyében felvesszük, majd 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízzel felveszszük, dietiléterrel mossuk és a pH-értéket sósavval 20 4-re állítjuk. Dietiléterrel végzett extrahálás után a szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva a 247—250° olvadáspontú a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk, kitermelés: 28%. 25 A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15,1 g 4-etilnitrobenzol, 12,7 g oxaliklorid, 15 g nátriumkarbonát és 50 ml vízmentes nitrobenzol keverékét 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés 30 után vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítva és bepárolva a 3-[-4 nitrofenil]-2-oxo-vajsavat kapjuk. 10 g 3-(4-nitrofenil)-2-oxo-vajsav és 50 ml ecetsav keverékét 0,3 g 10%-os palládiumozott szén 35 katalizátor jelenlétében 3 atmoszférán a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A reakciókeveréket leszűrve és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva a 3-(4-aminofenil)-2-oxo-vajsavat kapjuk. 40 6 g 3-(4-aminofenil)-2-oxo-vajsav, 8 g a,a'-dibróm-o-xilol, 15 g nátriumkarbonát és 150 ml dimetilformamid keverékét 5 órán át 100°-on melegítjük, keverés közben. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivo-45 natot vízzel mossuk, szárítjuk majd bepároljuk. A maradékot 50 ml etanollal felvesszük, az oldatot sósavval telítjük, 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával telítjük, 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, végül bepároljuk. 50 A 3-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-2-oxo-vajsav-etilésztert kapjuk. Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek is, a kiindulóanyagok megfelelő megválasztá-55 sával és adott esetben az alábbiakban megnevezett járulékos művelettel: az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilészter, olvadáspont 118—120°, éterből végzett átkristályosítás után; 60 az a-[3-klór-4-(l,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, olvadáspont 107—110°, éterből végzett átkristályosítás után; az ot-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, olvadáspont 111—113°, etanolból végzett átkris-65 tályosítás után. 17