167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására
167239 35 36 33. példa 10 g. a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-akrilsav, 100 ml 95%-os vizes etanol ós 0,5 g 10%-os palládiumozott szén katalizátor keverékét szobahőmérsékleten hidrogénezünk, az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig. A reakciókeveréket leszűrve, a szűrletet bepárolva és a maradékot etilacetátból átkristályosítva a 247—250° olvadáspontú a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk, kitermelés: 90%. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 27,3 g 2-(4-brómfenil)-izoindolinból és 150 ml tetrahidrofuránban levő 2,4 g magnéziumból Grignard-reagenst készítünk, amit keverés közben cseppenként elegyítjük 10,2 g piroszőlősav-metilészter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. A reakciókeveréket 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően leszűrjük, a szűrletet 5 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatával elegyítjük, a keveréket 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml jégecettel felvesszük és hűtés közben 30 ml 85%-os vizes kénsavval elegyítjük. A keveréket 1 órán át 50°-on keverjük, vízzel hígítjuk, a pH-értéket vizes nátriumhidroxid-oldattal 4-re állítjuk be és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-akrilsavat kapjuk. Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek is, a kiindulóanyagok megfelelő megválasztásával és adott esetben az alábbiakban megnevezett járulékos művelettel: az a-[4-(2-izoindolinit)-fenil]-ecetsav-etilészter, olvadáspont 118—120° éterből végzett átkristályosítás után; az a- [3-klór-4( l,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, olvadáspont 107—110°, éterből végzett átkristályosítás után; az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, olvadáspont 111—113°, etanolból végzett átkristályosítás után; az a- [4-( l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokmolinil)-fenil]-ecetsav-etilészter, olvadáspont 89—91°, etanolból végzett átkristályosítás után; az a- [3-klór-4-( l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter, olvadáspont 111—113°; az a-[3-klór-4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav, olvadáspont 178—180°; az a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav, olvadáspont 206—208°; az a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilószter, olvadáspont 111—114°; az a-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-metilészter, olvadáspont 129—132°. 34. példa 6,7 g a-[4-(2-izoindolinil-fenil]-ecetsav-etilészter, 100 ml dimetilformamid és 100 ml toluol keverékéhez részletekben 1,25 g 54%-os ásványolajos nátriumhidridet adunk, keverés közben és a reakciókeveréket további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 6,8 g metiljodid 25 ml toluollal készített oldatát csepegtetve adjuk hozzá, és a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml 50%-os vizes nátriumhid-5 roxid-oldattal, 60 ml vízzel és 200 ml etanollal felvesszük, majd 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és a 6 n sósavval 3-as pH-értékre savanyít-10 juk. A keveréket etilacetáttal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott a- [4-(2-izoindolinil)-fenilj-propionsav 247—250°-on olvad. 15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű a-(aminofenil)-alifás-karbonsav-származékok — ahol a képletben AN- egy 2-izoindolinil- vagy l,2,3,4-tetrahidro-2-20 -izokinolinil-csoport, amelyek adott esetben 1 vagy 2 oxocsoporttal helyettesítve lehetnek, Ph egy, adott esetben halogénatommal helyettesített 1,4-fenilén-csoportot jelent, Rx hidrogénatomot, vagy valamely, legfeljebb 4 25 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot, valamely, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, vagy legfeljebb 5 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel-, ezek izomerjei, leginkább 4 szénatomos alkilészterei 30 vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet-, ahol AN-, Ph jelentése a fenti és Xx valamely (IIa) általános képletű szabad, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett csoporttá átalakít-35 ható csoportot képvisel — kondenzálással, addicióval, lehasítással oxidációval, redukcióval, hidrolízissel (IIa) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk át, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, 40 vagy ennek egy funkcionális származékát — ahol Ph, Rj, R2 jelentése a fenti és X 2 valamely, az AN-csoporttá átalakítható csoportot jelent — kondenzálással, dehidratálással vagy transzaminálással AN- csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk át, 45 vagy c) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol Ph, Rp R 2 jelentése a fenti és X 2 egy primer aminocsoportot jelent — valamely (Illb) általános képletű vegyület egy reakcióképes származé-50 kával — ahol a kétvegyértékű. A csoport az aminocsoport nitrogénatomjával együtt a fentiekben az AN- csoportnál megadottat jelenti — reagáltatunk, 55 és kívánt esetben valamely kapott észtert vagy sót a-helyzetben alkilezünk, és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyület Ph csoportjába egy klóratomot viszünk be, és kívánt esetben valamely kapott szabad savat egy legfel-60 jebb 4 szénatomos alkilészterré, vagy valamely kapott legfeljebb 4 szénatomos alkilésztert a szabad savvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott szabad vegyületet sóvá* vagy valamely kapott sót szabad vegyületté alakítunk át, és/vagy 65 kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izo-18
