167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására

167239 27 28 21. példa 13,2 g a-(4-amino-3-klórfenil)-propionsav-etilészter-hidroklorid, 7,4 g ftálsavanhidrid, 10,1 g trietilamin és 200 ml toluol keverékét 6 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel felvesszük és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a visszamaradó anyagot éterből átkristályosítjuk. Az a-[3-klór-4-(l,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilésztert kapjuk, amely 107—110°-on olvad. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 52 g 4-nitrofenil-ecetsav-etilésztert 350 ml dimetilformamid és toluol 1 : 1 arányú elegyében oldunk. A kapott oldatot részletekben és keverés közben nátriumhidrid 50%-os ásványolajos szuszpenziójának 9,5 g-os mennyiségével elegyítjük. A reagenskeverékhez másfél órás szobahőmérsékleten végzett keverés után cseppenként 26 g metiljodidot adunk és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. A keverékhez óvatosan vizet adunk, éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A maradékot 100 ml etanollal felvesszük, az oldatot a kiindulóanyag néhány kis kristályával beoltjuk és hidegen állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a visszamaradó anyag az <x-(4-nitrofenil)-propionsav-etilészter. 50 g a-(4-nitrofenil)-propionsav-etilészter 200 ml 95%-os vizes etanollal készített keverékét 0,4 g 10%-os palládiumozott szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejezéséig hidrogénezünk. A keveréket leszűrjük és a szűretet bepároljuk. A kapott termék az a-(4-aminofenil)-propionsavetilészter, amelynek sósavas sója 137—140°-on olvad. 25 g a-(4-aminofeníl)-propionsav-etilésztert és 100 ml ecetsavanhidridet hűtés alkalmazása mellett összekeverünk, majd 1 órán keresztül állni hagyjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterből átkristályosítjuk; a kapott termék a 88—90°-on olvadó a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilészter. Keverés és hűtés közben klórgázt buborékoltatunk át 25 g a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilészter 100 ml ecetsavval készített oldatán, eközben a klórozás alakulását vékonyrétegkromatográfiásan (szilikagél; hexán és éter 1 : 4 arányú elegye) követjük. Miután az erre vonatkozó vizsgálat már nem mutat ki kiindulóanyagot, a reagenskeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 150 ml etanollal felveszszük, 45 percen keresztül klórhidrogéngázt buborékoltatunk az oldaton keresztül, ezt követően 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanol és éter elegyéből átkristályosítva a 164— 168°-on olvadó a-(4-amino-3-klórfenil)- propionsav-etilészter-hidrokloridot kapjuk. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: Keverés közben 5 1/2 órán át száraz klórhidrogéngázt vezetünk 5000 ml vízmentes etanol és 1000 g 4-amino-fenilecetsav visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt elegyen keresztül, majd 4 óra hosszat tovább keverjük és forraljuk. A reagenskeveréket 5 10°-on végzett 16 órás hűtés után szűrjük, a szűrőn visszamaradó anyagot hideg, vízmentes etanollal mossuk ós 8000 ml vízben oldjuk. 50 ml-es részletekben 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adagolunk keverés közben a reagenskeverék lúgos kém-10 hatásának eléréséig, majd 1 órán keresztül tovább keverjük szobahőmérsékleten. A kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A 47—49°-on olvadó 4-aminofenil-ecetsav-etilésztert kapjuk. 200 g 4-aminofenil-ecetsav-etilésztert 250 ml ecet-15 savanhidridben oldunk, a kapott oldatot 10 percig állni hagyjuk, majd keverés közben jég és víz 1500 ml-es mennyiségére öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; a kapott termék a 4-acetilaminofenil-ecetsav-etilészter, melynek olvadás-20 pontja 75—78°. 170 g 4-acetilaminofenil-ecetsav-etilészter 25 ml éterrel készített oldatát 25 perc alatt 20,38 g nátrium, 2000 ml vízmentes ammónia és néhány kristályka vas(III)-nitrát-nonahidrát keverékéhez 25 adagoljuk, keverés közben. Ezután 20 perc alatt 120,28 g metiljodid és 50 ml éter keverékét csepegtetjük hozzá ós 1 órán keresztül keverjük. A reagenskeveréket 50 g ammóniumkloriddal kezeljük, bepároljuk, majd a maradékot éterrel ós híg, vizes 30 nátriumhidroxid-oldattal felvesszük. A lúgos oldatot éterrel extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat bepároljuk. A 84—86°-on olvadó a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilésztert kapjuk. A mintegy 90% tisztaságú anyagot rövidutas lepárló ké-35 szülékben desztilláljuk és a 170—183°/0,15 Hg mmen forró frakciót felfogjuk. 72 g a-(4-acetilaminofenil)-própionsav-etilésztert 200 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot klórgázzal kezeljük oly módon, hogy keverés közben és 15— 40 20° hőmérsékleten a klórt átbuborékoltatjuk. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfíásan követjük, ennek során mobil fázisként éter és hexán 4 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk, amelyben a termék Rf-értéke 0,8 és a kiindulóanyag Rf-értéke 45 0,51. A klórozás befejezése után a reagenskeveréket bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A 155—• 160°/10,7 Hg mm-en forró frakció az o-(4-acetilamino-3-klór -fenil)-propionsav-etilészter. A fenti termék 60 g-ját és 200 ml etanolt össze-50 keverünk, a keveréket klórhidrogéngázzal telítjük, 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vizes nátriumhidroxidoldattal felvesszük és a keveréket éterrel extrahál-55 juk. A szerves kivonatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot alumíniumoxidon kromatografáljuk; az eluálást ciklohexán és etilacetát 95 : 5 elegyével végezzük. A kapott a-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter 168—170°-on olvad és a fen-60 tiekben ismertetett eljárás szerint átalakítható sósavas sóvá. 22. példa 65 10 g ^(A-aminofenilJ-propionsav-etílészter-hidro-44