167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására

167239 29 30 -klorid, 15 g á,a'-dibróm-o-xilol, 16,5 g nátriumkarbonát és 250 ml dimetilformamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán keresztül forraljuk keverés közben, majd lehűlés után szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A csapadékot leszűrjük, etanolból átkristályosítjuk és az oldáshoz szükséges minimális mennyiségű etanollal felvesszük. Az oldatot szilikagéllel töltött kis oszlopra visszük és benzollal eluáljuk. Az első eluátumot bepárolva és a maradékot etanolból átkristályosítva az <z-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilésztert kapjuk, amely 111—113°-on olvad. 23. példa 5 g 4-aminofenil-ecetsav-etilészter, 4,9 g homoftálsavanhidrid, 100 ml toluol és 0,5 ml trietilamin keverékét 16 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, eközben a keletkező vizet vízleválasztóval felfogjuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás és aktív szón alkalmazásával etanolból végzett átkristalyosítás után az a-[4-(l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapjuk, amely 89—91°-on olvad. 24. -példa 27,3 g 2-(4-brómfenil)-izoindolin 25 ml dietiléterrel készített oldatát keverés közben nitrogénatmoszférában 1,4 g lítium 100 ml dietiléterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük. A lítium elhasználódása után a reagenskeveréket üveggyapoton szűrjük, majd a szűrletet keverés közben nitrogénatmoszférában 18 g a-bróm-propionsav-etilészter 100 ml dietiléterrel készített oldatába csepegtetjük ; visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett 3 órás forralás után 100 ml telített ammóniumklorid-oldattal kezeljük, a szerves oldatot szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítva a 111—113° olvadáspontú a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilésztert kapjuk. A kiinduloanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g 4-brómanilin, 8 g a,a'-dibróm-o-xilol, 9 g nátriumkarbonát és 130 ml dimetilformamid keverékét 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben. A reagenskeveréket lehűlés után csökkentett nyomáson bepároljuk, a betöményített anyagot vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; a kapott 2-(4-brómfenil)-izoindolint tisztítás nélkül feldolgozzuk. 25. példa 2 g 2-fenilizoindolin, 1,4 g a-klórpropionsav-etilészter és 3 g alumíniumklorid keverékét egy nőnap át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 13 napon keresztül nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket jégre öntjük és dietiléterrel mossuk, a pH-értéket vizes nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzollal felvesszük és kismennyiségű szilika-5 gélen kromatografáljuk. Az eluátumot benzollal bepároljuk és a maradókot etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter 111—113°-on olvad; kitermelés 32%. 10 A kiinduloanyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,4 g anilin, 8 g a,a'-dibróm-o-xilol, 9 g nátriumkarbonát és 130 ml dimetilformamid keverékét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mel-15 lett keverés közben forraljuk. A reakciókeveróket lehűtjük, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradókot vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-fenil-20 izoindolin további tisztítás nélkül feldolgozható. 26. példa 7.2 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etanol, 1,5 g víz, 25 1,7 g nikkelkarbonil, 0,5 g nikkelkloridhexahidrát és 0,5 ml tömény sósav keverékét szénmonoxiddal töltött autoklávban 54 atmoszféra nyomáson kezeljük. A reakciókeveréket rázás közben 16 órán át 300° külső hőmérséklet mellett melegítjük. Lehűlés 30 után az autokláv nyomását normálra szabályozzuk, a keverék pH-értékét vizes nátriumhidroxidoldattal 4-re állítjuk. Dietiléterrel végzett extrahálás után a szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát-35 ból átkristályosítva 247—250° olvadáspontú <z-[4--(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapunk, kitermelés 11%. A kiinduloanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,4 g 4-(2-izoindolinil)-acetofenon 30 ml 40 etanollal készített oldatát 0,75 g nátriumbórhidriddel elegyítjük, a reakciókeveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, vízzel hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt követően vízzel ismét hígítjuk és dietiléterrel extra-45 háljuk; a szerves kivonatot szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-etanol-t kapjuk. 27. példa 50 2.3 g a-(4-brómfenil)-propionsav-etilészter, 2,4 g izoindolin és 30 ml dimetilformamid keverékét gőzfürdőn 24 órán keresztül melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml 55 vizes etanollal felvesszük és 1 g nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a vizes oldatot dietiléterrel mos-60 suk, a pH-értéket sósavval 4-re állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva a 247—250° olvadáspontú a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kap-65 juk, kitermelés: 70%. 15