167238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hipokalcémiás hatású peptidek előállítására

3 a védőcsoportot, illetve ezeket a vódőcsoportokat lehasítjuk, vagy b) valamely H-Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-ffis-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-OH (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, vagy ezeknek Asn15-analógját, melyekben a merkaptocsoportok szabadok vagy tritilcsoporttal védettek, diszulfiddá oxidálunk, és kívánt esetben a keletkezett szabad peptideket savaddíciós sóikká alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás a) változatánál a kiindulási anyagok, valamint mind a három eljárás változatnál szükséges közbenső termékek előállításánál védőcsoportként főleg a hosszúláncú peptidek szintézisénél használatos védőcsoportok, valamint néhány új védőcsoport jön számításba, melyek pl. hidrolízissel, redukcióval, aminolízissel vagy hidrazinolízissel könnyen lehasíthatok. így pl. aminovédőcsoportként acil- vagy aralkilcsoportokat, pl. formil-, trifluoracetil-, ftaloil-, benzolszulfonil-, p-toluolszulfonil-, o-nitrofenilszulfonil-, 2,4-dinitrofenilszulfenil-csoportokat (ezek a szulfenilcsoportok nukleofil reagensek, pl. szulfitok, tioszulfátok hatására is lehasíthatok, lásd az 1 104 271 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást) adott esetben szubsztituált, pl. (rövidszénláncú) -alkoxicsoportokkal, főleg o- vagy p-metoxicsoportokkal szubsztituált benzil-, difenil- vagy trifenilmetil-csoportokat, vagy szénsavból levezethető csoportokat, pl. adott esetben az aromás gyűrűn pl. halogénatommal, pl. klór- vagy brómatommal, nitrocsoportokkal, (rövidszénláncú)-alkil- vagy (rövidszénláncú)-alkoxicsoportokkal, vagy színképző csoportokkal, pl. azocsoporttal szubsztituált arilmetoxikarbonil-csoportokat, melyekben a metiléncsoport további ariigyökkel és/vagy egy vagy adott esetben két (rövidszénláncú)-alkilgyökkel lehet szubsztituálva, pl. benzil-, benzhidril- vagy 2-fenil-izopropil-oxikarbonil-csoportokat, pl. karbobenzoxi-, p-bróm- vagy p-klórkarbobenzoxi-, p-nitrokarbobenzoxi- vagy p-metoxikarbobenzoxi-, p-fenilazo-benziloxikarbonil- és p-(p'-metoxi-fenilazo)-benziloxikarbonil-, 2-tolil-izopropiloxikarbonil-és főleg 2-(p-bifenilil)-izopropiloxikarbonil-csoportot valamint alifás oxikarbonil-csoportokat,pl. adamantiloxikarbonil-, ciklopentiloxikarbonil-, triklóretiloxikarbonil-, terc-amiloxikarbonil- vagy mindenekelőtt terc-butiloxikarbonil-csoportot használunk. Az aminocsoportokat enaminképzéssel is védhetjük, az aminocsoportot 1,3-diketonokkal, pl. benzoilacetonnal, acetilacetonnal vagy dimedonnal reagáltatva. A karboxilcsoportokat pl. amid- vagy hidrazidképzóssel, vagy észterezéssel védhetjük. Az amid- és hidrazidcsoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek, az amidcsoport pl. 3,4-dimetoxibenzilvagy bisz-(p-metoxifenil)-metilgyökkel, a hidrazidcsoport pl. kafbobenzoxicsoporttal, triklóretiloxikarbonil-csoporttal, trifluoracetil-csoporttal, tritilcsoporttal, terc-butiloxikarbonilcsoporttal vagy 2--(p-bifenilil)-izopropiloxikarbonil-csoporttal. Észterezésre alkalmasak pl. a rövidszénláncú, adott eset.4 ben szubsztituált alifás alkoholok, pl. ä metanol, etanol, ciánmetilalkohol, benzoilmetilalkohol, vagy főleg a terc-butilalkohol, továbbá az aralkanolok, pl. az aril-(rövidszénláncú)-alkanolok, pl. adott 5 esetben (rövidszénláncú)-alkil- vagy (rövidszénláncú)-alkoxi-csoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált benzil- vagy benzhidrilalkoholok, pl. a p-nitrobenzilalkohol, p-metoxibenzilalkohol, vagy a 2,4,6-trimetilbenzilalkohol, adott esetben elekt-10 ront leadó csoportokkal szubsztituált fenolok és tiofenolok, pl. tiofenol, tiokrezol, p-nitro-tiofenol, 2,4,5- és 2,4,6-triklórfenol, pentaklórfenol, p-nitrofenol, 2,4-di-nitrofenol, p-cianofenol, vagy p-metánszulfonilfenol, továbbá pl. az N-hidroxiszukcinimid, 15 N-hidroxiftálimid, N-hidroxipiperilidin vagy 8--hidroxikinolin. A szerin-, treonin- és tirozingyökök hidroxilcsoportjait pl. észterezéssel vagy éterezéssel véd-20 hetjük. Észterezésre alkalmas acilgyökök pl. a (rövidszénláncú)-alkanoilgyökök, pl. az acetilgyök, aroilgyökök, pl. a benzoilgyök és mindenekelőtt a szénsavból származó gyökök, pl. a benziloxikarbonil- vagy etiloxikarbonilcsoport. Éterezésre alkal-25 mas csoport pl. a benzil-, tetrahidropiranil- vagy a terc -butilgyök. Továbbá hidroxilcsoport védésre szolgál a Ber. 100 3838—3849 (1967) alatt leírt 2,2,2-trifluor-l-terc-butiloxikarbonilamino- vagy -1--benziloxikarbonilaminoetil-csöport (Weygand). A 30 hidroxilcsoportokat azonban nem feltétlenül szükséges megvédeni. A ciszteincsoportok merkaptocsoportjait pl. acilezéssel vagy alkilezéssel védjük meg. Acilezéshez alkalmas pl. az acetil- vagy benzoilgyök, (rövid-35 szénláncú)-alkilkarbamoilgyök, pl. az etilkarbamoilgyök, vagy az adott esetben szubsztituált karbobenzoxicsoport. Alkilezéshez használható pl. a terc-butil- vagy benziltiometilgyök, vagy az adott esetben szubsztituált ariimetilcsoportok, pl. a ben-40 zil-, p-nitrobenzil-, difenilmetil-, dimetoxibenzhidril- vagy tritil-, továbbá a fenilciklohexil- vagy tieni (2)-ciklohexil-csoportok [lásd Ber. 101, 681 (1968)]. A hisztidin iminocsoportját nem feltétlenül szükséges megvédeni, de ha mégis védjük, előnyösen pl. 45 benzil-, tritil-, karbobenzoxi-, adamantiloxikarbonil- vagy a fentemlített Weygand-féle csoporttal védhetjük. A találmány szerinti eljárás a) változatában előnyösen az oldallánc karboxilcsoportjának és adott 50 esetben a terminális karboxilcsoport megvédésére terc-butilésztercsoportot, az oldallánc amino-csoportjának védésére terc-butiloxikarbonil-csoportot használunk, a szerin-, treonin-, és tirozingyökök hidroxilcsoportjait, ha védjük, t-butilétercsoporttal 55 védjük, és ha szükséges, a hisztidin iminocsoportjának védésére 2,2,2-trifluor-l-terc-butiloxikarbonilaminoetil-csoportot használunk. Ha szükséges, az összes védőcsoportot egy lépésben, savas hidrolízissel, pl. trifluorecetsavval vagy sósavval lehasíthat-60 juk. Az 1. eljárási változatban kiindulási anyagként alkalmazott védett dotriakontapeptid felépítésénél trifluorecetsavval vagy sósavval lehasítható védőcsoportokat használva, a merkaptocsoportokat előnyösen benzil- vagy tritilcsoporttal védjük. Az S-65 -tritilcsoportokat a védett pepiidről szerves oldó-2