167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

167237 13 14 a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.A maradékot 200 g szilikagélen kromatográfiaijuk és toluollal kimossuk. Az első frakciókat egybeöntjük és bepároljuk. így XII képletű 4-piperidino-fenil-ecetsav-metil-észter keletkezik, kitermelés: 85%, amely szilikagéles vékonyrétegkromatogramon mozgó fázisként benzol-aceton 9:1 elegyet alkalmazva, 0,61 Rf-értéket ad. Savas hidrolízissel, a 4. példában bemutatott eljárással végrehajtva, a fenti észterből a 4-piperidino-fenil-ecetsav hidrokloridját kapjuk: a termék megegyezik a 4. példában leírt vegyülettel. 10. példa 5. g a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etil-észter-hidroklorid és 100 ml 25% vizes nátriumhidroxidoldat elegyét visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal felvesszük, az oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot izopropanol-éter elegyből kikristályosítjuk, és így a XIII képletű a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-hidrokloridját kapjuk, op.: 211—214°, kitermelés: 45%. 11. példa 72 g 4-morfolino-fenil-tioecetsav-morfolid és 200 ml koncentrált sósav elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk és további 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük és az oldat pH-ját 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonáttal 3—4-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk; az így keletkezett XIV képletű 4-morfolino-fenil-ecetsav 111—113°-on olvad, kitermelés: 20%. 12. példa 5 g 3-klór-4-morfolino-benzilklorid 10 ml dimetilszulfoxidos oldatát 2,5 g vákuumban szárított nátriumcianid 50 ml dimetilszulfoxidos szuszpenzójához csepegtetjük; a hozzáadás közben a hőmérséklet 40°-ra emelkedik. Az elegyet fél óráig 60°-on keverjük, lehűtjük, 250 ml jeges vízzel kezeljük, és 1:1 arányú etilacetát-éter eleggyel extrahaljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot petroléterből kikristályosítjuk, és így XV képletű 3-klór-4-morfolino-fenü-acetonitrilt kapunk. Op.: 124—126°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 200 g 4-klór-3-nitro-benzoesav és 400 ml morfolin elegyét 5 órán át 140°-on melegítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 4000 ml vízzel és 1500 ml etanollal felvesszük és az elegyet 2 n sósavval pH = 3-ra savanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk így kapjuk a 4-morfolino-3-nitro-benzoesavat, amely 175—176°-on olvad. 80 g 4-morfolino-3-nitro-benzoesav, 500 ml metanol és 30 ml koncentrált kénsav elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, az oldatot vizes nátriumhidroxidoldattal gyengén meglugosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szer-5 ves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot éter-petroléter elegyből kikristályosítjuk. így 4-morfolino-3--nitro benzoesav-metilésztert kapunk. Op.: 97— 99°. 10 96,5 g 4-morfolino-3-nitro-benzoesav-metilészter, 500 ml etanol és 5 g 10% palládiumos aktívszén katalizátor elegyét az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük (kb. 6 óráig). Az elegyet 500 ml dimetilformamiddal hígítjuk, 15 forrásig melegítjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson az eredeti térfogat kb. két harmadára pároljuk be, és lehűtjük; a keletkezett csapadékot leszűrjük és így 3-amino-4-morfolino-benzoesav-metilészter keletkezik. Op.: 189—191°. 20 82 g 3-amino-4-morfolino-benzoesav-metilészter, 500 ml etanol, 60 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldat ós 200 ml víz elegyét 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet forrón szűrjük, a szűrletet lehűtjük és koncentrált sósvaval pH = 3—4-re sa-25 vanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és így 3-amino-4-morfolino-benzoesav keletkezik, Op.: 250—252° (bomlás közben). 110 g 3-amino-4-morfolino-benzoesav és 700 ml koncentrált sósav elegyéhez 0°-on keverés közben 30 50 g nátriumnitrit 200 ml vizes oldatát csepegtetjük. A keletkezett oldatot lassan, hűtés és keverés közben 80 g frissen készített réz-I-klorid 300 ml koncentrált oldatához adjuk; a hőmérsékletet 10 és 15° között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 35 szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd az oldatot aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet tömény sósavval pH = 3—4 értékre savanyítjuk, a 40 keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 3-klór-4-morfolino-benzoesav keletkezik. Op.: 195—196°. 38 g 3-klór-4-morfolino-benzoesav, 250 ml etanol és 17 ml koncentrált kénsav elegyét egy órán át 45 visszafolyatás közben forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot jéggel és telített vizes káliumkarbonátoldattal a lúgosságig kezeljük; ezt éterrel extraháljuk, és a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petrol-50 éter elegyből kikristályosítjuk; így 3-klór-4-morfolino-benzoesav-etilésztert kapunk. Op.: 75—76°. 30 g 3-klór-4-morfolino-benzoesav-etilészter 50 ml dioxános oldatát keverés közben 5 g lítiumalumíniumhidrid 400 ml dioxános szuszpenziójá-55 hoz csepegtetjük, a hőmérsékletet 70°-on tartva, majd fél órán át még tovább keverjük. Az elegyet lehűtjük, óvatosan vízzel hígítjuk, és szűrjük; a szűredéket dioxánnal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel 60 felvesszük; az oldatot aktívszénnel összerázzuk, majd leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradé kot éter-petroléter elegyből kikristályosítjuk. Az így keletkezett 3-klór-4-morfolino-benzilalkohol 80—8P-on olvad. 65 17 g 3-klór-4-morfolino-benzilalkohol, 200 m 7