167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

15 187237 16 benzol és 20 tionilklorid elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot jeges vízzel felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterből kikristályosítva 58—60°-on olvadó 3-klór-4-morfolino-benzilkloridot kapunk. 13. példa 8 g 3-klór-4-morfolino-fenil-acetonitril 100 ml etanolos oldatát 4 g káliumhidroxid 40 ml vizes oldatával kezeljük és 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 150 ml vízben felvesszük, 0,5 g aktívszenet adunk hozzá és az elegyet leszűrjük. A szűrletet 2 n sósavval kb. pH = 3 értékre állítjuk be és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot éter-petroléter elegyből kikristályosítjuk, így XVI képletű 3-klór-4-morfolino-fenilecetsav keletkezik. Op.: 125—126°, kitermelés: 30%. 14. példa 167°); 3-klór-4-piperidino-benzoesav-etilészteren (op.: 48—49° és op.: 130°/1 Hg mm) és 3-klór-4--piperidino-benzilalkoholon (fp.: 130°/0,2 Hhg mm) keresztül állíthatjuk elő. 15. példa 2 g 3-klór-4-piperidino-fenil-acetonitril 150 ml etilénglikolos oldatát 5 g káliumhidroxid 30 ml vizes oldatával kezeljük; az elegyet 18 órán keresztül 130—140°-on melegítjük, majd lehűtjük, 400 ml vízzel higítjuk, 2 n sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk; a vizes fázist 2 n sósavval kb. pH = 3-ra savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot éter-petroléter elegyből kikristályosítjuk. így XVIII képletű 3-klór-4-piperidino-fenilecetsav keletkezik, op.: 106—107°, kitermelés: 35%. 16. példa 8,8 g 3-amino-fenil-ecetsav-metilészter, 25,2 g 1,5-dibrómpentán, 13,8 g N,N-diizopropil-N-etilamin és 40 ml etanol elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot éterrel felvesszük. A szerves oldatot 4 n sósavval extraháljuk, a szerves fázist lehűtjük és 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglugosítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk; a 105—115°/0,17 Hg mm-en forró frakció a XIX képletű 3-piperidino-fenilecetsav-metilészter. 17. példa 6,28 g 3-piperidino-fenil-ecetsav-etilészter 50 ml 6 n sósavas oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízből kikristályosítjuk, és így a XX képletű 3-piperidino-fenilecetsav hidrokloridját 5 kapjuk. Op.: 242—245°, kitermelés: 55%. 18. példa 25 g 4-amino-4-klór-fenil-ecetsav-etilészter-hid-10 roklorid 46 g 1,5-dibrómpentán, 65 g N,N-diizopropil-N-etilamin és 300 ml dimetilformamid elegyét 30 órán át 100°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, szűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, 15 majd 2 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumot vizes nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, a maradékot 30 ml 6 n sósavval 16 órán át 100°-on melegítjük és az elegyet csökkentett nyo-20 máson bepároljuk. A maradékot metanol-éter elegyből kikristályosítjuk, és így a 3-klór-4-pipe ridino-fenil-ecetsav-hidrokloridját kapjuk. Op.: 205—208°, kitermelés 83%. A szabad sav, melyet pH = 3—-4 értékű vizes oldatból kapunk, megegye-25 zik a 15. példában leírt eljárással előállított XVIII képletű vegyülettel. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 100 g 4-amino-fenil-ecetsav és 200 ml ecetsav-30 anhidrid elegyét 15 percig gőzfürdőn melegítjük és bepároljuk. A maradékot a teljes oldódásig 500 ml forró vízzel keverjük; lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. Az így keletkezett 4-N-acetilamino-fenil-ecetsav 168—170°-on olvad. 35 77 g 4-N-acetilamino-fenil-ecetsav 400 ml jégecetes oldatán addig vezetünk át lassan klórgázt míg a vékonyrétegkromatogramon (mozgó fázis 1:1 kloroform-etilacetát elegy, amely 4 ml elegyre, számitve 4 csepp hangyasavat tartalmaz) nem mu-40 tatható ki kiindulási anyag. A reakcióelegyet lehűtjük és a csapadékot leszűrjük; így nyers 4-acetilamino-3-klór-fenil-ecetsavat kapunk, amely tisztítás nélkül továbbhasználható. 69 g 4-N-acetilamino-3-klór-fenil-ecetsav és 45 400 ml telített etanolos sósavoldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és etanollal mossuk. így 4-amino-3-klór-fenil-ecetsav-etilészter-hidroklorid keletkezik. Op.: 167—168°. 50 19. példa 20 g 4-amino-3-klór-fenil-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 34,6 g dibrómbután, 52 g N,N-diizopropil-55 -N-etilamin és 300 ml dimetilformamid elegyét 40 órán át 100°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és szűrjük; a szűrletet vízzel mossuk és 2 n sósavval extraháljuk. A vizes oldatot vizes nátriumhid-60 roxid oldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk és a maradékot 300 ml 6 n sósavval felvesszük. Az elegyet 16 órán át 100°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot metanol-éter elegyből 65 kikristályosítjuk. így XXI képletű 3-klór-4-pirro-8