167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

167237 11 12 állíthatjuk elő, és azok kb. 0,1—75%, leginkább 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány bemutatását szolgálják. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 8,53 g 4-piperidino-acetofenon, 7,5 g kén, 6 ml piridin és 10 ml telített ammóniaoldat keverékét 5 órán át zárt edényben 165 °-on melegítjük. Lehűtés után vízre öntjük, az elegyet aktívszénnel felforraljuk, és forrón szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, lehűtés után a keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így IV képletű 4-piperidino-fenil-acetamidot nyerünk, Op.: 172—175°, kitermelés: 54%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 202 g 4-fluor-acetofenon, 255 g piperidin és 450 ml dimetilszulfoxid elegyét 48 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és jeges vízre öntjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és hexánból átkristályosítjuk. Az így keletkezett 4-piperidino-acetofenon 85—86°-on olvad. 2. példa 45 g/4-piperidino-acetofenon, 200 ml morfolin, 8,5 g kén és 2 g p-toluolszulfonsav elegyét keverés közben 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kikristályosítjuk és így V képletű 4--piperidino-fenil-tioecetsav-morfolidot kapunk. O.p. 156—158°, kitermelés: 40%. Az anyalúgot bekoncentrálva egy második csapadékot kapunk, melyet leszűrve és izopropanolból kikristályosítva kis mennyiségű 4-piperidino-fenil-monotioglioxilsavmorfolidot kapunk, O.p.: 140—144°. 3. példa 10 g 4-piperidino-fenil-tioecetsav-morfolid 300 ml acetonos oldatát keverés közben cseppenként 25 ml metiljodiddal kezeljük és az elegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szüredéket minimális mennyiségű morfolinban oldjuk és gőzfürdőn a metilmerkaptánfejlődés befejeztéig melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és a keveréket 10 percig gőzfürdőn melegítjük, lehűtjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk és a maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. így VI képletű 4-piperidino-fenil-ecetsav-morfolid keletkezik. O.p.: 99—103°, kitermelés: 88%. 4. példa 42 g 4-piperidino-fenil-tioecetsav-morfolid és 250 ml koncentrált sósav elegyét lassan refluxhőmérsékletre melegítjük és három órán át visszafolyatjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformmal elkeverjük és izopropanolból kikristályosítjuk. így a VII képletű 4-piperidino-fenil-ecetsav hidrokloridját kapjuk, O. p.: 189—193°, kitermelés: 35%. 5. példa 5 30 g 4-piperidino-fenil-ecetsav-hidroklorid és 100 ml telített etanolos sósavoldat elegyét 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felvesz-10 szűk, és az elegyet éterrel mossuk; a vizes fázist elválasztjuk, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és sósavgázzal kezeljük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és így a VIII képletű 15 4-piperidino-fenil-ecetsav-etilészter hidrokloridját kapcsoljuk. Op.: 160—162°, kitermelés: 63%. 6. példa 20 14,2 g 4-piperidino-fenil-ecetsav-etilészter-hidroklorid minimális mennyiségű vízzel készített oldatát 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és szűrjük; a szűrletet 15 ml térfogatra bepároljuk 25 és cseppenként, keverés közben 20 g nátriumamid 350 ml folyékony ammóniás oldatához adjuk. Az elegyhez 25 perc alatt 7,1 g metiljodid 25 mléteres oldatát csepegtetjük és 1,5 órán át keverjük, majd vízzel és éterrel hígítjuk. 16 órás állás után a szerves 30 fázist elválasztjuk; a vizes oldatot éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és szűrjük. A szűrletet sósavgázzal kezeljük és a keletkezett csapadékot leszűrjük, majd acetonból kikristályosítjuk, így a IX képletű a-(4-piperidino-fenil)-35 -propionsav-etilészter hidrokloridját kapjuk. O. p.: 190—192°, kitermelés: 27%. 7. példa 40 70 g 4-pirrolidino-acetofenon, 250 ml morfolin .13,5 g kén és 3 g p-toluolszulfonsav elegyét 17 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kikristályosítjuk és így X képletű 4-pirro-45 lidino-fenil-tioecetsav-morfolidot kapunk. Op.: 168—171°, kitermelés: 40%. 8. példa 50 50 g 4-morfolino-acetofenon, 200 ml morfolin, 9 g kén és 2,5 g p-toluolszulfonsav elegyét 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonból kikristályosítjuk és így XI képletű 4-morfolino-fe-55 nil-tioecetsav-morfolidot kapunk, op.: 164—166°, kitermelés: 38%. 9. példa 60 32,9 g 4-amino-fenil-ecetsav-metilészter, 48 g 1,5-dibrómpentán, 54 g N,N-diizopropil-N-etilamin és 100 ml metilénklorid elegyét 2 és % napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 6 órán át viszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után 65 200 ml toluollal hígítjuk; az elegyet leszűrjük, és 6