167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

167237 39 40 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 24 g 4-piperidino-brómbenzolból és 2,4 g magnéziumból 150 ml tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez 12,8 g metil-ciklopropil-glioxilát 20 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjükkeverés közben. Az elegyet 3 órán át visszafolyátás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet szűrjük, a szűrlethez 5 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk, az elegyet 16 órán át visszafolyátás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml jégecettel felvesszük; hűtés közben 30 ml 85%-os kénsavat adunk hozzá és az elegyet 1 órán át 50°-on keverjük, majd vízzel hígítjuk, pH-ját vizes nátriumhidroxidoldattal 4-re állítjuk és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, ily módon a-ciklopropilidén-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsavat kapunk, mely további tisztítás nélkül felhasználható. 80. példa 5 g <x-(4-piperidino-fenil)-akrilsav, 0,5 g platinaoxid és 150 ml 95%-os etanol elegyét szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet sósavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanol-dietiléter elegyből átkristályosítva 211—214° olvadáspontú a-(4-piperidino-fenil)-propionsav hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,8 g 4-piperidino-brómbenzolból és 0,5 g magnéziumból 50 ml tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez 2 g metil-piruvát 5 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük keverés közben. 3 órán át visszafolyátás alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 0,5 ml vizet adunk hozzá és szűrjük az elegyet. A szűrlethez 50 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk, a kapott elegyet 3 órán át visszafolyátás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml jégecettel és 10 ml 85%-os kénsavval kezeljük hűtés közben. A kapott elegyet 1 órán át 50°-on keverjük, majd vízzel hígítjuk, pH-ját vizes nátriumhidroxidoldatfcal 5,5-re állítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepárolva ct-(4-piperidino-fenil)-akrilsavat kapunk. 81. példa 10 g l-fenil-3-pirrolin, 3 g klórecetsav és 7 g alumíniumklorid elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten, majd további 6 órán át 60° hőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. A vizes elegyet éterrel mossuk, pH-ját vizes nátriumhidroxidoldattal 5,3-ra állítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 162—165° olvadáspontú 4-(3-pirrolin-l-il)-fenil-ecetsav keletkezik. Kitermelés: 29%. 82. példa 20,3 g 4-fluor-fenil-acetonitril, 50 ml piperidin és 45 ml dimetilszulfoxid elegyét 96 órán át vissza-5 folyatás közben forraljuk, majd jégre öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepárlás után a maradékot hexánból átkristályosítva 64r—67° olvadáspontú (4-piperidino-fenil) -acetonitrilt kapunk. Kitermelés: 48%. 10 83. példa 5 g 3-klór-4-morfolino-benzilklorid 10 ml-es, dimetilszulfoxiddal készített oldatát keverés köz-15 ben 2,5 g, vákuumban szárított nátriumcianid 50 ml dimetilszulfoxidos szuszpenziójához csepegtetjük; az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérséklete 40°-ra emelkedik. Az elegyet fél órán keresztül 60°-on keverjük, lehűtjük, 250 ml jeges vízzel kezeljük, 20 és etilacetát és éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot petrolóterből átkristályosítva 124—126° olvadáspontú 3-klór-4-morfolino-fenil-acenonitrilt kapunk. Kitermelés: 25 64%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 200 g 4-klór-3-nitro-benzoesav és 400 ml morfolin 30 elegyét 5 órán át 140° hőmérsékleten melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 4000 ml vízben és 1500 ml etanolban felvesszük, és az elegyet 2 n sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és 35 etanolból történő átkristályosítás után kapjuk a 175—176° olvadáspontú 4-morfolino-3-nitro-benzoesavat. 80 g 4-morfolino-3-nitro-benzoesav, 500 ml metanol és 30 ml tömény kénsav elegyét 3 órán át vissza-40 folyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az oldatot vizes nátriumhidroxidoldattal enyhén • meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, csökken-45 tett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 4-morfolino-3-nitro-benzoesav-metilésztert kapunk. Op.: 97— —99°. 50 96,5 g 4-morfolino-3-nitro-benzoesav-metilészter, 500 ml etanol és 5 g 10%-os szénre felvitt palládium katalizátor elegyét az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig (kb. 6 órán át) hidrogénezzük. A reakcióelegyet 500 ml dimetilformamiddal hígítjuk, forrá-55 sig melegítjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának 2/3-ára pároljuk be, majd lehűtjük; a keletkezett csapadékot leszűrve kapjuk a 189—191° olvadáspontú 3-amino-4--morfolino-benzoesav-metilésztert. 60 82 g 3-amino-4-morfolino-benzoesav-metilészter, 500 ml etanol, 60 ml 10 n vizes nátriumhidroxidoldat és 200 ml víz elegyét 3 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd 1 g aktív szénnel kezeljük. Az elegyet forrón szűrjük, a szűrletet lehűtjük és tömény só-65 savval 3 és 4 közötti pH-értékre savanyítjuk. A ke-20