167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

í&m? 41 42 letkezett csapadékot leszűrjük, és ilymódon a 250— 252° (bomlás közben) olvadáspontú 3-amino-4--morfolino-benzoesavat kapjuk. 110 g 3-amino-4-morfolino-benzoesav és 700 ml tömény sósav elegyét 0° hőmérsékleten és keverés közben 50 g nátriumnitrit 200 ml vízzel készített oldatához csepegtetjük. A keletkezett oldatot lassan, hűtés és keverés közben 80 g frissen előállított réz-I-klorid 300 ml tömény sósavval készített oldatához adjuk; a hőmérsékletet eközben 10 ós 15° között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet sósavval 3 és 4 közötti pH-értókre savanyítjuk, a keletkezett csapadékot leszűrjük, és etanolból történő átkristályosítás után 195—196° olvadáspontú 3-klór-4--morfolino-benzoesavat kapunk. 38 g 3-klór-4-morfolino-benzoesav, 250 ml etanol és 17 ml tömény kénsav elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot jéggel és telített vizes káliumkarbonátoldattal bázikus reakció megjelenéséig kezeljük; ezután éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 75—76° olvadáspontú 3-klór-4-morfolino-benzoesav-etilésztert kapunk. 30 g 3-klór-4-morfolino-benzoesav-etilészter 50 ml dioxános oldatát keverés közben 5 g lítiumalumíniumhidrid 400 ml dioxános szuszpenziójához csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 70°-on tartjuk ; majd az elegyet fél órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, óvatosan vízzel hígítjuk és szűrjük, a szüredéket dioxánnal mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradókot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így nyert 3-klór-4-morfolino-benzilalkohol 80—81°-on olvad. 17 g 3-klór-4-morfolino-benzilalkohol, 200 ml benzol és 20 g tionilklorid elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot jeges vízben felvesszük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva kapjuk az 58—60° olvadáspontú 3-klór-4-morfolino-benzilkloridot. 84. példa 3 g 2-(4-piperidino-fenil)-propanol minimális mennyiségű ecetsavval készített oldatát keverés közben krómtrioxid tömény, 50%-os vizes ecetsavval készített oldatának hozzácsepegtetésével addig kezeljük, míg az oldat színe állandósul. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és az oldatot vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 5,5 pH-értékűre állítjuk be. Ezután aa oldatot dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk^ szűrjük és bepároljuk, a maradékot 20 ml toluolban felvesszük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókot dietiléter ós petroléter elegyéből átkristályosítva 91—34° olvadáspontú a-(4-piperidino-fenil)-propionsavat kapunk. Kiter-5 melés: 57%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,9 g ct-(4-nitro-fenil)-propionsav-etilészter minimális mennyiségű dietiléterrel készített oldatát 10 keverés közben 1,5 g lítiumalumíniumhidrid és 25 ml dietiléter elegyéhez csepegtetjük. Az elegyet két órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist dietiléterrel extrahál-15 juk, ós az egyesített szerves oldatokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; ily módon 2-(4-nitro-fenil)propanolt kapunk. 3 g 2-(4-nitro-fenil)-propanol és 0,2g20%-os szén-20 re felvitt palládium katalizátor 100 ml etilacetátban készített elegyét szobahőmérsékleten és normál nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és ily módon 25 2-(4-amino-fenil)-propanolt kapunk. 1,6 g 2-(4-amino-fenil)-propanol, 2,3 g 1,5-dibróm-pentán és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonát 50 ml etanollal készített elegyét 16 órán át keverés közben gőzfürdőn történő visszafolyatás közben forraljuk, 30 majd bepároljtik. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet dietiléterrel extraháljuk, majd a szerves extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztillálva, a 2-(4-piperidino-fenil)-propanolt a 756 Hgmm nyomáson 250°-on átdesz-35 tilláló frakcióként kapjuk. A frakciónak minimális mennyiségű dietiléterrel készített oldatát dietiléteres sósavoldattal megsavanyítva a 184—186° olvadáspontú csapadékként kapjuk a 2-(4-piperidino-fenii)-propanol-hidrokloridot. 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok, 45 ezek sóinak vagy optikailag aktív izomerjeinek előállítására — mely képletben Rx hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2

hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, 3—8 szén-50 atomos cikloalkil- vagy 3—-8 szénatomos cikloalkil- (rövidszénláneú)-alkil-csoport, Ph valamely adott esetben halögénatommal,nitrovagy aminocsoporttal szubsztituált 1,3- vagy 55 1,4-fenilón-esoportot jelent, A jelentése adott esetben hidroxil-,rövidszénláncú alkanoiloxi- vagy oxoesoporttal szubsztituált 2—6 szénatomos alkuén-, 2—6 szénatomos alkenilén-, N'-(rövidszénláncú)-alkil-aza-(4—6 60 szénatomos)-alkilén-, aza-vagy oxa-(4—6szénatomos)-alkiléncsoport, mikoris a heteroatomot a lánc végeitől legalább két szénatom választja el, és ít jelentése szabad vagy rövidszénléncú alkií-65 csoporttal észterezett karboxílcsoport, kafba-21