167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

37 167237 38 kot dietiléterben oldjuk, az oldathoz sósavat adunk, és a csapadékot acetonból átkristályosítva 190— —192° olvadáspontú a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 22%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16,8 g etil-4-lluorobenzoát, 25 ml piperidin és 75 ml dimetilszulfoxid elegyét 30 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet ezután jégre öntjük, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva etil-4-piperidino-benzoátot kapunk. 20 g etil-4-piperidino-benzoát 10 ml toluollal készített oldatához 20,8 g foszforpentakloridot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd azeotróp úton csökkentett nyomáson bepárolva 4-piperidino-benzoilkloridot kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk. 75. példa 2,1 g 4-(3-pirrolin-l-il)-benzoilklorid minimális mennyiségű etilénkloriddal készített oldatához keverés közben 5—1Ó° hőmérsékleten addig adunk éteres diazometanoldatot, míg a sárga szín állandósul. 3 órás, 20—25°-on történő állás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot 20 ml dioxánban oldjuk és az oldatot 0,25 g ezüstoxid, 0,6 g vízmentes nátriumtioszulfát és 30 ml víz elegyéhez csepegtetjük 50—60° hőmérsékleten történő keverés közben. Ezután a hőmérsékletet lassan 90—100°-ra emeljük, és az elegyet további egy órán át keverjük. Lehűtés után az elegy pH-ját sósav hozzáadásával 5,5-re állítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárlás után 162—165° olvadáspontú a-[4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 25%. 76. példa 77 g a-ciklopropil-4-piperidino-benzilalkohol, 15 g víz, 17 g nikkelkarbonil, 5 g nikkelklorid-hexahidrát és 5 ml tömény kénsav elegyét autoklávban 54 atm. nyomáson szénmonoxiddal kezeljük. Az autoklavot 16 órán át rázás közben 300° hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját tömény ammóniumhidroxid-oldattal 5,2-re állítjuk, az elegyet éterrel extraháljuk, és a szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk szűrjük, végül bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 149—151° olvadáspontú a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 34%. 77. példa 3,6 g a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-malonsav-dietilészter, 50 ml etanol és 40 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldat elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókot 50%-os kénsavval megsavanyítjuk, és az elegyet 4 órán át nyitott edényben forraljuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a pHrt vizes nátriumhidroxidoldattal 5,5-re állítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk,szárítjuk,szűrjük, és bepárlásután metanolból átkristályosítva 149—151° olvadáspontú a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsavat kapunk. Ki-5 termelés: 62%. 78. példa 10 5 g a-klór-a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilészter hidroklorid 100 ml dioxánnal készített oldatát 0,5 g 10%-os szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében 4,6 atm. nyomáson és 50° hőmérsékleten az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig 15 hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot acetonból átkristályosítva 190—192° olvadáspontú <z-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 29%. 20 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,4 g magnéziumforgács és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhez 20,2 g 4-bróm-nitrobenzolt adunk; a kapott elegyet a teljes magnézium reakcióba lépéséig 25 visszafolyatás közben forraljuk. 5,8 g etil-piruvát 75 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük ezután az elegyhez, 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves ext-30 raktumot szárítva, majd bepárolva a-hidroxi-a-(4-nitro-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk. 15 g a-hidroxi-(4-nitro-fenil)-propionsav-etilészter 50 ml jégecettel készített oldatát 1 g 10%-os szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében szoba-35 hőmérsékleten és normál nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepárolva a-hidroxi-a-(4-amino-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk. 2,1 g a-hidroxi-a-(4-amino-fenil)-propionsav-etil-40 észter, 2,3 g dibrómpentán, 2,3 g nátriumkarbonát és 20 ml dimetilformamid elegyét 5 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot jeges vízben felvesszük, a pH-ját sósavval 5-re állítjuk és az egész elegyet dietiléterrel 45 extraháljuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva a-hidroxi-a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk. 3 g a-hidroxi-a-(4-piperidino-fenil)-propionsavetilészter, 10 ml tionilklorid és 20 ml metilénklorid 80 elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forralva kapjuk a-klór-a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilészter-hidrokloridot, mely további tisztítás nélkül 55 felhasználható. 79. példa 5 g a-ciklopropilidén-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsav, 50 ml 95%-os etanol és 0,1 g 10%-os szénre fel-60 vitt palládium katalizátor elegyét szobahőmérsékleten az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd szűrjük. A szűrletet bepárolva és a maradékot metanolból átkristályosítva ct-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsavat kapunk, op.: 65 148—150°. Kitermelés: 57%. 19