167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

35 lenzt 36 "4-piperidino-fenil)-propionsav-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 198—200°. Kitermelés: 28%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 93 g 3-klór-4-nitro-etilbenzol, 127 g oxalilklorid és 300 ml száraz nitrobenzol elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet 3 órán át gőzfürdőn keverjük, majd lehűtjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítva és bepárolva <z-keto-3-(ß-klor-4-nitro-fenil)-vajsavat kapunk. 50 g a-keto-ß-(3-klor-4-nitro-fenil)-vajsav 100 ml jégecettel készített oldatát 1 g szénre eloszlatott palládium-katalizátor (10%-os) alkalmazása mellett szobahőmérsékleten és normál nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, és a szűr letet csökkentett nyomáson bepárolva a-keto-(3-(3-klór-4-amino-fenil) -vaj savat kapunk. 2,3 g a-keto-ß-(3-klor-4-amino-fenil)-vajsav, 2,3 g 1,5-dibrómpentán, 2,3 g nátriumkarbonát és 20 ml dimetilformamid elegyét 5 órán át gőzfürdőn keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot jeges vízzel felvesszük, az elegy pH-ját sósavval 5 körüli értékre állítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, ily módon a-keto-ß-(3-klor-4-piperidino-fenil)-vajsavat kapunk, mely minden további tisztítás nélkül felhasználható. 71. példa 24 g a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-acetaldehid 200 ml acetonnal készített oldatát keverés közben, —15 és 20° közötti hőmérsékleten lassan olyan krómsavoldathoz adjuk, melyet 10 g krómtrioxidból és 16 g tömény kénsavból készítettünk, ezek elegyét 100 ml-re feltöltve. A kapott reakcióelegyet további két órán át keverjük, majd 16 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 600 ml vízzel hígítjuk, és tízszer 100—100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot 36 ml bisz-(trimetilszilil)-trifluorecetsavamid ós 20 ml acetonitril elegyében oldjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk és a desztillátumot vizes metanolban oldjuk. 16 órás keverés után az oldatot bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 148—150° olvadáspontú <z-ciklopropil-a-(4--piperidino-fenil)-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 32%. 72. példa 32,3 g 3-(3-klór-4-piperidino-fenil)-2-oxo-vajsavat 15 Hgmm nyomáson lassan 175°-ra melegítünk, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a szénmonoxidfejlődés megszűnéséig. Hat óra után a maradékot 300 ml 5%-os vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk, dietiléterrel mossuk, és sósavval a pH-ját 5,5-re állítjuk, ezután vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal pufferoljuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 95—97° olvadáspontú 2-(3-klór-4-piperidino-fenil)-propionsavat kapunk, melynek nátriumsója dietiléterből történő átkristályosítás után 206—210°-on, hidrokloridja 5 pedig etanol-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után 198—200°-on olvad. Kitermelés: 41%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 93 g 3-klór-4-nitro-etilbenzol, 127 g oxalilklorid és 10 300 ml száraz nitrobenzol elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az elegyet vízzel hígítjuk és a kapott oldatot dietiléterrel extraháljuk; ily módon 3-(3-klór-4-nitro-fenol)-2-oxo-vajsavat kapunk, melyet tisztítás nélkül tovább-15 alakítunk. 100 g 3-(3-klór-4-nitro-fenil)-2-oxo-vajsav 200 ml ecetsavas elegyét 3 atmoszféra nyomáson 3 g 10%-os szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után 20 a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 3-(4-amino-3-klór-fenil)-2-oxo-vajsavat kapunk. 95 g 3-(4-amino-3-klór-fenil)-2-oxo-vajsav, 129 g 25 1,5-dibrómpentán, 106 g nátriumkarbonát és 300 ml dimetilformamid elegyét 5 órán át 100° hőmérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5% os vizes nátrium-hidroxioldatban oldjuk, dietiléterrel mossuk, és az oldat pH-ját sósavval 30 5-re állítjuk. Dietiléterrel extraháljuk, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva kapjuk a 3-(3-klór-4-piperidino-fenil)-2-oxo-vajsavat. 35 73. példa 20,4 g N,N-dimetil-4-pirrolino-benzilamin, 15,6 g metiljodid és 200 ml vízmentes etanol elegyét 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd dietil-40 éterrel hígítjuk. A keletkezett kvaterner metiljodidot leszűrjük és minimális mennyiségű 50%-os etanolban oldjuk. Az oldathoz 66,4 g kálium cianidot adunk, és az elegyet zárt csőben 8 órán át 160°-on melegítjük, ezután hűtjük, majd az elegyet 45 dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, ily módon 4-pirrolino-fenil-acetonitrilt kapunk, mely IR-spektrumában 2110 cm-1

hullámszámnál mutat jellemző sávot. Kitermelés: 21%. 50 74. példa 3 g 4-piperidino-benzoilklorid minimális mennyiségű etilénkloriddal készített oldatához 5—10° hő-55 mérsékleten keverés közben dietiléteres diazoetánoldatot csepegtetünk, a sárga szín megmaradásáig. Az elegyet 3 órán át 20—25°-on tartjuk, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot körülbelül 20 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 0,25 g 60 ezüstoxid, 0,6 g vízmentes nátriumkarbonát, 0,4 g nátriumtioszulfát és 3 ml víz elegyéhez csepegtetjük, 50—60° hőmérsékleten, keverés közben. A hőmérsékletet ezután lassan emeljük, az elegyet keverés közben 1 órán át forraljuk, majd szűrjük. A szűr-56 letet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradé-18