167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

n 16723^ 34 3 g a-(4-N-(2-butenilenamino)-fenil]-ß-ciklopropil-propionsav-etilészter és 40 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldat elegyét 3 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és sósavval megsavanyítjuk. Akelet- 5 kezett csapadékot leszűrve és dietiléterből átkristályosítva LVI képletű, 135—136° olvadáspontú a-[4-N-(2-butenilenamino)-fenil]-ß-ciklopropil-propionsav keletkezik, kitermelés: 40%. 10 64. példa 5 g 4-amino-fenil-ecetsav-etilészter, 3,4 g glutársavanhidrid, 0,5 ml trietilamin és 100 ml xilol elegyét 16 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával 15 forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk és így az LVII képletű 4-(2,6-dioxo-piperidino)-fenil-ecetsav-etilésztert állítjuk elő. Op. 147— —149°, kitermelés: 5%. 20 65. példa 10 g a-(4-amino-fenil)-propionsav-etilészter és 50 ml butirolakton elegyét 24 órán át visszacsepegő 25 hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, az oldatot 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot desztilláljuk. 30 A 180—185°/0,15 Hgmm forráspontú frakció az LVIII képletű a-[4-(2-oxo-pirrolidino)-fenil]-ecetsav-etilészter. Op. 42—44°, kitermelés: 16%. 67. példa 66. példa 35 9,8 g maleinsavanhidrid és 150 ml dietiléter elegyéhez keverés közben 17,9 g 4-amino-fenil-ecetsavetilészter 150 ml dietiléteres oldatát csepegtetjük, szobahőmérsékleten. 1 1/2 óra múlva az elegyet le- 40 hűtjük és szűrjük, a maradékot acetonból átkristályosítjuk, így 4-(ß-karboxi-akriloil-amino)-fenil-ecetsav-etilészter keletkezik. Op. 152—154°. A megfelelő a- [4-( ß-karboxiakriloil-amino)-fenil]-propionsav-etilészter dietiléterből átkristályosítva 45 128—130°-on olvad, míg az a-[4-(ß-karboxi-akriloil-amino)-3-klór-fenil]-propionsav-etilészter olvadáspontja hexán-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után 86—88°. 50 4-(ß-karboxi-akriloil-amino)-fenil-ecetsav-etileszter, 50 ml ecetsavanhidrid és 4 g nátriumacetát elegyét 45 percig gőzfürdőn melegítjük, majd jeges vízre öntjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szüredéket ciklohexánból átkristályosítjuk. Az így 55 keletkezett LIX képletű 4-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-fenil-ecetsav-etilészter 77—79°-on olvad. Az a-[4-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav-etilészter hexánból átkristályosítva 87—89°-on olvad. Hasonló módon, a leírt eljárásnak megfelelően 60 a megfelelő kiindulási anyagot választva és adott esetben szubsztituensek utólagos bevitelével állíthatjuk elő a 4-(4-hidroxi-piperidino-fenil-tioecetsavmorfolidot is, amely metanolból átkristályosítva 170— 172°-on olvad. 65 11 g a-[4-(4-acetiloxi-piperidino)-fenü]-propionsav-etilészter és 50 ml éteres sósavoldat elegyét 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 50%-os vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk és ezt bepárolva kapjuk az a-[4-(4--hidroxi-piperidino)-fenil]-3-propionsav-etilésztert. 7 g a-[4-(4-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavetilészter, 100 ml metanol ós 20 ml 45%-os vizes nátriumhidroxidoldat elegyét gőzfürdőn 2 órán át keverés közben melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanolban felvesszük és az oldatot bekoncentráljuk, így az LX képletű a- [4-(4-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav nátriumsóját kapjuk. Op. 270—274°. 68. példa Ha 2,33 g a-(4-piperidino-fenil)-propionsav tömény éteres oldatát 0,45 g trietilaminnal kezeljük, a megfelelő ammóniumsö keletkezik, amely etanoldietiléter elegyből átkristályosítva 167—170°-on olvad. Hasonló módon állíthatjuk elő az a-(4-piperidino-fenil)-propionsav hidroxietil-ammóniumsóját 0,61 g etanolaminnal (op. 109—112°,'etanol-éter elegyből átkristályosítva), (2-hidroxietil)-dimetilammóniumsóját 0,89 g 2-dimetilaminoetanollal (op. 73—75° etanol-éter elegyből átkristályosítva) n-hexilammóniumsóját, 1,01 g n-hexilaminnal (op. 136—138° etilacetátból átkristályosítva), pirrolidiniumsóját 0,71 g pirrolidinnal (op. etilacetátból átkristályosítva 127—129°) piperidiniumsóját 0,86 g piperidinnel, (op. 143—145°, etilacetátból átkristályosítva) és morfoliniumsóját 0,87 g morfolinnal (op. 117—120° etilacetátból átkristályosítva). 69. példa 2,5 g magnézium, 50 ml tetrahidrofurán és néhány csepp metiljodid elegyéhez keverés közben 26,1 g a-ciklo-propil-4-piperidino-benzil-bromid minimális mennyiségű tetrahidrofurannal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet a reakció befejeződéséig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldaton 0 C° hőmérsékleten 50 percen át széndioxidot áramoltatunk át, erős keverés közben, majd az elegyet vízzel hígítjuk, a pH-t sósav hozzáadásával 5,5-re állítjuk és éterrel extrahálunk. A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon a-ciklopropil-4-piperidino-fenil-ecetsavat kapunk, melynek olvadáspontja 149—151°. Kitermelés: 37%. 70. példa 3 g a-keto-ß-(3-klor-4-piperidino-fenil)-vajsav, 0,8 g nátriumhidroxid és 25 ml víz elegyéhez 2 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk. Az elegyet vízfürdőn enyhén melegítjük, majd 5 óra múlva sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk, ós etanol-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után a-(3-klór-17