167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

Wim 31 32 sítjuk. A keletkezett a-cikopropil-a-(3-klór-4-piperidino)-fenil-ecetsav 135,5—136,5°-on olvad, kitermelés: 84%. 57. példa 5 g 4-amino-fenil-ecetsav-etilészter, 3 g borostyánkősavanhidrid, 0,5 ml trietilamin és 100 ml toluol elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban átkristáiyosít-juk, így IL képletű 4-(2,5-dioxo-pirrolidino)-fenil-ecetsav-etilésztert állítva elő, amely 118—120°-on olvad, kitermelés: 75%. 58. példa 11,9 g a-(4-amino-fenil)-ß-ciklopropil-propionsav-etilészter, 14,2 g cisz-l,4-diklór-2-butón, 19 g nátriumkarbonát és 200 ml dimetilformamid elegyét 6 órán át keverés közben visszacsepegő hűtőt alkalmazva forraljuk. Lehűtés után szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és hexánból átkristályosítjuk. A keletkezett L képletű ß-ciklopropil-a-[4-N-(2-butenilénamino)-fenil]-propionsav-etilészter 56—58°-on olvad, kitermelés: 73%. 59. példa 75 g 4-(4-hidroxi-piperidino)-fenil-tioecetsav-morfolid és 300 ml 25%-os vizes káliumhidroxidoldat elegyét 10 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 16 órán át hidegben állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A keletkezett LI képletű 4--(4-hidroxi-piperidino)-fenil-ecetsav 261—264°-on olvad, kitermelés: 60%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 100 g 4-(4-hidroxi-piperidino)-acetofenon, 300 ml morfolin, 20 g kén és 1 g p-toluolszulfonsav elegyét keverés közben 5 órán át visszacsepegő hűtőt alkalmazva forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Azonos térfogat metanollal hígítjuk és a keletkezett csapadékot leszűrjük. A keletkezett LII képletű 4-(4-hidroxi-piperidino)-feniltioecetsav-morfolid metanolból átkristályosítva 170— —172°-on olvad. 60. példa 40 g 4-(4-hidroxi-piperidino)-fenil-ecetsav nátriumsó minimális mennyiségű vizes oldatát híg sósavoldattal pH 5-re állítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml 2 n etanolos sósavoldatban felvesszük, az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 150 g ecetsavanhidridet adunk és az elegyet gőzfürdőn 2 1/2 órán át melegítjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot desztilláljuk, a 0,085 Hgmm nyomáson 149° forráspontú frakció az LIII képletű 4-(4-acetiloxi-piperidino)-fenil-ecetsav-etilészter, kitermelés: 75%. 61. példa 1,2 g nátriumot, egy kristály vas-III-nitrátnonahidrátot és 700 ml folyékony ammóniát tartal-5 mázó reakcióelegyet 13,7 g 4-(4-acetiloxi-piperidino) -fenil-ecetsav-etilészter 40 ml dietiléteres oldatával egyesítünk 35 perc alatt cseppenként. 1 1/2 órás keverés után 30 perc alatt 7,42 g metiljodid 25 ml dietiléteres oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet 10 még egy további órán át keverjük. Ezután 5 g ammóniumkloridot adunk hozzá, az ammóniát elpárologtatjuk és a maradékot vízben felvesszük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csök-15 kentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, a 130°/0,1 Hgmm forráspontú frakció az LIV képletű a-[4-(4-acetiloxi-piperidino)-fenil]-propionsav, kitermelés: 20%. 20 62. példa 0,5 g a-(4-amino-fenil)-izovajsav-etilészter, 0,4 g cisz-l,4-diklór-2-butén, 0,4 g nátriumkarbonát és 20 ml dimetilformamid elegyét 10 órán át vissza-25 csepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot desztilláljuk és a 0,22 Hgmm nyomáson 98°-on átdesztilláló frakció az LV képletű a [4-N-(2-butenilénamino)-fenil]-izovajsav-30 -etilészter, kitermelés: 67%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 52 g 4-nitro-fenil-ecetsav-etilészter 350 ml dimetilformamid-toluol (1:1) elegyes oldatát keverés és 35 hűtés közben 9,5 g 50%-os ásványi olajos nátriumhidrid diszperzióval kezeljük. 1 1/2 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után 30,5 g metiljodidot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet további 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 40 óvatosan vízzel hígítjuk, dietiléterrel extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk a szerves oldatot. A maradékot 200 ml etanolban felvesszük és az oldatot egy kristály kiindulási anyaggal beoltjuk, majd hidegben állni hagyjuk. A keletkezett csapa-45 dékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék 50 g-ját 200 ml 95%-os vizes etanolban oldjuk és 0,4 g palládium-szén katalizátor jelenlétében teljes hidrogénfelvételig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 50 így az a-(4-amino-fenil)-propionsav-etilészter és az a-(4-amino-fenil)-izovajsav-etilészter keverékét kapjuk, mely az utóbbi vegyületből kb. 20%-ot tartalmaz. A fenti a-(4-amino-fenil)-propionsav-etilészter és 55 a-(4-amino-fenil)-izovajsav-etilészter elegy 4 g-jának, 1,1 g káliumhidroxidnak, 250 ml etanolnak és 5 ml víznek elegyét 11/2 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves ext-60 raktumot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot desztilláljuk, melynek során az a-(4-amino-fenil)-izovaj sav-etilésztert a 308—310°/760 Hgmm forráspontú frakcióként fogjuk fel. 65 63. példa 16