167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

Í6l23l 29 30 nátriumkarbonát és 100 ml dímetilformamid elegyét 6 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtés után szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bekoncentrált oldatot vízzel hígítjuk, és diatiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot dietiléterben felvesszük. Az oldatot sósavgázzal kezeljük, a keletkezett csapadékot leszűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. így a XLVI képletű ß-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilészter hidroklorídját nyerjük, amely 149—152°-on olvad, kitermelés: 20%. 2 g a-(4-piperidino-fenil)-ß-ciklopropil-propionsav-etilészter és 100 ml 25%-os vizes nátriumhidroxid elegyét 16 órán át visszacsepegő hűtőt alkalmazva forraljuk, majd vízzel hígítjuk, dietiléterrel mossuk és a pH-értéket sósavval 5-re állítjuk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd a maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. így<z-(4-piperidino-fenil)-ß-ciklopropil-propionsavkeletkezik, Op. 112—114°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g 4-nitro-fenil-ecetsav-etilészter 400 ml dímetilformamid-toluol (1:1) elegyes oldatát keverés közben 15 perc alatt, keverés és jéghűtés közben 2,5 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzióval kezeljük. Ezután részletekben 9,6 g ciklopropilmetilbromid 50 ml toluolos oldatát adjuk hozzá és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 200 ml vízzel hígítjuk, dietiléterrel extraháljuk és a szerves extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, a 0,25 Hgmm-en 132— —138°-on átdesztilláló frakció a ß-ciklopropil-a-(4--nitrofenil)-propionsav-etilészter. 9 g ß-ciklopropil-a-(4-nitro-fenil)-propionsavetilészter 100 ml etanolos oldatát 0,5 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében az elméleti menynyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük és az oldatot sósavgázzal kezeljük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk, így az a-(4-amino-fenil)-ß-ciklopropil-propionsav-etilészter keletkezik, op. 160—162°. 54. példa 14 g 4-amino-fenil-ecetsav-etilészter és 60 ml butirolakton elegyét 24 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, az oldatot sósavgázzal kezeljük, a keletkezett csapadékot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, a 0,15 Hgmm nyomáson 171—175°-on desztilláló frakció a 4-(2-oxo-pirrolidino)-fenil-ecetsav (XLVII képlet), amely 63—65°-on olvad, kitermelés: 25%. 55. példa 7 g a-(4-amino-feml)-a-ciklopropil-ecetsav-metilészter, 10,22 g 1,5-dibrómpentán, 70 ml dimetilformamid és 9,8 g nátriumkarbonát elegyét 11/2 órán át keverés közben visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet dietiléterrel hígítjuk, szűrjük, a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. 5 A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így keletkezik a XLVIII képletű a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsav-etilészter, amely 118° hőmérsékleten és 0,1 Hgmm nyomáson forr, kitermelés: 65%. 10 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 200 g a-ciklopropil-fenil-ecetsav 1200 ml trifluorecetsavas oldatához cseppenként keverés közben 3° hőmérsékleten 73 ml 70%-os vizes salétromsavat ós 15 9,1 ml 96%-os vizes kénsavat adunk. 11/2 óra múlva szobahőmérsékletre engedjük melegedni, még további három órán át keverjük, majd az elegyet 3200 g jég és 300 ml víz elegyére csepegtetjük. A keveréket leszűrjük, a szüredéket 6000 ml vízzel mos-20 suk és szárítjuk. így az a-ciklopropil-a-(4-nitro-fenil)-ecetsav és az a-ciklopropil-a-(2-nitro-fenil)-ecetsav 2:1 arányú elegye keletkezik. A fenti a-ciklopropil-a-(4-nitro-fenil)-ecetsav és a-ciklopropil-ct-(2-nitro-fenil)-ecetsav elegy 50 g-25 jának, 5 g 10%-os palládium-szén katalizátornak és 550 ml 95%-os vizes etanolnak keverékét atmoszferikus nyomáson 15'900 ml hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a hidegen keletkezett csapadékot 30 etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a tiszta a-(4-amino-fenil)-a-ciklopropil-ecetsavat. 10 g a-(4-amino-fenil)-a-ciklopropil-ecetsav és 75 ml metanol elegyét keverés közben és jégfürdőn hűtve 75 ml telített metanolos sósavoldattal kezel-35 jük. 30 perc múlva az elegyet 1 órán át 38°-on melegítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután lehűtjük. Keverés és hűtés közben 100 ml vizet és 105 ml 20%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot le-40 szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, az így keletkezett a-(4-amino-fenil)-a-ciklopropil-ecetsav-metilészter 68—69°-on olvad. 45 56. példa 9,3 g a-ciklopropil-<z-(4-piperidino)-fenil-ecetsav 40 ml dietiléteres és 1 ml kloroformos oldatát éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, 87 ml jégecetben felvesszük és hozzácsepegtetve 50 45 ml telített jégecetes klóroldattal kezeljük, keverés közben. A reakcióelegyet 10 percig szoba hőmérsékleten továbbkeverjük, csökkentett nyomáson bekoncentráljuk és a koncentrált oldatot 100 ml jeges vízre öntjük. A pH-értéket hűtés közben 10%-55 os vizes nátriumkarbonátoldattal 9-re állítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 8,42 g káliumhidroxid, 77 ml metanol és 8 ml víz elegyében felvesszük, az elegyet 3 órán át 60 visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A betöményített oldatot 160 ml jeges vízre öntjük, 3 sósavoldattal pH 4-re állítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és be-65 pároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályo-15