167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

Itftátf 27 28 éterrel mossuk, sósavval a pH értékét 5-re állítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így XLII képletű <z-[4-N-(2-butenilénamino)-fenil]-ecetsavat kapunk. Op.: 162—165°, kitermelés: 60%. 48. példa 5,8 g 4-piperidino-fenil-ecetsav-etilészter, 100 ml dimetilformamid és 100 ml toluol elegyéhez 1,5 óra alatt keverés közben szobahőmérsékleten 2,3 g nátriumhidrid 54%-os, ásványolajban készített szuszpenzióját adjuk hozzá. 30 perces keverés után 20 perc alatt 6,8 g metiljodid 25 ml toluolos oldatát adjuk hozzá és további 16 órán keverjük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá; az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk és száraz sósavgázzal telítjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk; így az a-(4-piperidino-fenil)-propion sav-etilészter hidrokloridját nyerjük (Op.: 190— —192°), amely a 6. példában leírt eljárással előállított IX képletű vegyülettel azonos, kitermelés: 30%. 49. példa 6,5 g a-(3-nitro-4-piperidino-fenil)-propionsav, 150 ml etilacetát és 0,3 g 10%-ls szénhordozóra felvitt platinakatalizátor keverékét szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátból kikristályosítjuk és így XLIII képletű a-(3-amino-4-piperidino-fenil)-propionsav keletkezik. Op.: 148—151°, kitermelés: 4%. 50. példa 2,3 g a-(4-piperidino-fenil)-propionsav és 25 ml tionilklorid elegyét egy órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű benzolban felvesszük, az oldathoz keverés közben 1,4 g szalicilsav tömény benzolos oldatát adjuk, az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet vizes nátriumhidroxidoldattal pH 3,5 és 4 közötti értékre állítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. így XLV képletű a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-0-szalicilészter keletkezik, kitermelés: 8%. 51. példa 3 g 2-(4-piperidino-fenil)-propanol minimális mennyiségű ecetsavval készített oldatát keverés közben cseppenként krómtrioxid 50%-os vizes ecetsavas oldatával kezelünk, míg további színváltozás nem észlelhető. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és az oldatot vizes nátriumhidroxidoldattál pH 5,5-re állítjuk. Ezt dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot 20 ml toluolban felvesszük és csökkentett nyomáson 5 bepároljuk. A maradékot dietiléter-petroléter elegyből átkristályosítva a-(4-piperidino-fenil)-propionsav keletkezik, mely 91—94°-on olvad, kitermelés: 65%. A kiindulási anyagot a következőképpen állít-10 hatjuk elő: 3,9 g a-(4-nitrofenil)-propionsav-etilészter minimális mennyiségű dietiléterrel készített oldatát keverés közben 1,5 g lítiumalumíniumhidrid és 25 ml dietiléter elegyéhez csepegtetjük. Az elegyet két 15 órán át visszafolyatas közben forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 2-(4-nitrofenil)-propanol 20 keletkezik. 3 g 2-(4-nitrofenil)-propanol és 0,2 g 20%-os palládiumszén katalizátor elegyét 100 ml etilacetátban szobahőmérsékleten és normál nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. A 25 reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így 2—(4-aminofenil)-propanolt kapunk. 1,6 g 2-(4-aminofenil)-propanol, 2,3 g 1,5-dibrómpentán és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonát elegyét 30 50 ml etanolban keverés közben 16 órán át vízfürdőn melegítjük, visszacsepegő hűtőt alkalmazva, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet dietiléterrel extraháljuk, és a szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd be-35 pároljuk. A maradékot desztilláljuk és a 2-(4-piperidino-fenil)-propanolt a 756 Hgmm nyomáson 250°on átdesztilláló frakcióként kapjuk. Ennek minimális mennyiségű dietiléterrel készített oldatát dietiléteres sósavoldattal megnyitjuk, a csapadék 40 2-(4-piperidinofenil)-propanol-hidroklorid, Op. 184—186°. 52. példa 45 5,5 g 4-pirrolidino-fenil-ecetsav-etilészter, 100 ml dimetilformamid és 100 ml toluol elegyéhez részletenként 1,25 g 54%-os ásványi olajos nátriumhidrid szuszpenziót adunk, 1 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 20 perc alatt hozzácsepegtetve 50 6,8 g metiljodid 25 ml toluolos oldatával kezeljük. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 75 ml 10%-os vizes káliumhidroxidoldatban felvesszük és két órán át gőzfürdőn melegítjük, majd 55 lehűtjük. A pH-t sósav hozzáadásával 5-re állítjuk, és dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumokat szárítjuk, bekoncentráljuk és a bekoncentrált oldatot petroléterrel hígítjuk. A keletkezett csapadék a-(4-pirrolidino-fenil)-propionsav, Op. 141— 60 —143°, kitermelés: 27%. 53. példa 4 g a-(4-aminofenil)-ß-ciklopropil-propionsav-etil-65 észter-hidroklorid, 10,4 g 1,5-dibrómpentán, 6,2 g 14