167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

25 Í6723Y 26 -propionsav keletkezik. 0. p.: 196—199°, kitermelés: 40%. 42. példa 2 g, a 27. példában ismertetett d l-a-(3-klór-4--piperidino-fenil)-propionsav és 1,18 g l-a-(l-naftil)-etilamin telített etanolos oldatait elegyítjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolból többször kikristályosítjuk. Az így keletkezett só 140—142°-on olvad; ennek 0,27 g-ját 15 ml 6 n vizes nátriumhidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, 6 n sósavval pH 5,5-re savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; így kapjuk az l-a-(-3--klór-4-piperidino-fenil)-propionsavat; [a]i> =—38° (etanolban), kitermelés: 9%. 3,67 g d, l-a-(3-klór-4-piperidino-fenil)-propionsav és 2,3 g d-a-(l-naftil)-etilamin telített etanolos oldatait egyesítjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolból többször átkristályosítjuk. Az így keletkezett só 141—142°-on olvad; ennek 0,34 g-ját 20 ml 6 n vizes nátriumhidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, 6 n sósavval pH 5,5-re savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; így d-a-(3--klór-4-piperidino-fenil)-propionsavat kapunk; [a]" = +39,8° (etanolban), kitermelés: 7%. 43. példa A következő vegyületeket állíthatjuk elő a 24. példában leírt eljárással, a megfelelő kiindulási anyagokat választva: 4-N-heptametilénamino-fenilecetsav; 4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil-ecetsav; és 4-(4-hidroxi-piperidino)-fenil-ecetsav. A kiindulási anyagokat pl. a 23. példában leírt eljárással állíthatjuk elő. így pl. 4-(3-hidroxi-piperidino)-acetofenont (O.p.: 93—95°) és 4-(4-hidroxi-piperidino)-acetofenont (O.p : 125—127°) kapunk; ezeket a 23. példában leírt eljárással 4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil-ecetsav-morfoliddá, ill. 4-(4-hidroxi-piperidino)-fenil-ecetsav-morfoliddá alakíthatjuk át. 44. példa Egyenként 0,05 g hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (10 000 tablettára): ct-(4-piperidino-fenil)-propionsav-hidroklorid 500 g Tejcukor 1706 g Kukoricakeményítő 90 g Polietilénglikol (6000) 90 g Talkum (poralakú) 90 g Magnéziumsztearát 24 g Tiszta víz tetszés szerint A poralakú alkotórészeket 0,6 mm lyuknagyságú szitán átszitáljuk. Ezután az a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-hidrokloridot, a tejcukrot, a talkumot, a magnéziumsztearátot és a kukoricakeményítő felét megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A kukoricakeményítő másik felét 45 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a polietilénglikol 180 ml vizes forrásban levő oldatához adjuk. A kelet-5 kezett pasztát használjuk fel a porelegy granulálásához, miközben, ha szükséges, további vizet adunk hozzá. A granulátumot 16 órán át 35°-on szárítjuk, 12 mm lyuknyílású szitán áttörjük, és 0,25 g súlyú tablettákká dolgozzuk fel, amelyhez 7,1 mm átmé-10 rőjű konkáv formát használunk, amely a törés előkészítésére egy törőrovátkát tartalmaz. 45. példa 15 Egyenként 0,01 g hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő: Összetétel (10 000 tablettára): a-(3-klór-4-piperidino)-propionsav nátriumsója 100 g 20 Tejcukor 1157 g Kukoricakeményítő 75 g Polietilénglikol 6000 75 g Talkum (poralakú) 75 h Magnéziumsztearát 18 g 25 Víz tetszés szerint A granulátumot a 44. példában leírt módszerrel készítjük és tablettákká dolgozzuk fel, 6,4 mm átmérőjű konkáv formát alkalmazva, amely a törés 30 előkészítésére egy törőrovátkát tartalmaz. 46. példa 6 g a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsav-25 -hidroklorid 50 ml ecetsavas oldatához keverés közben kb. 200 ml telített ecetsavas klóroldatot csepegtetünk; a klórozás lefolyását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció befejeztével az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot 40 100 ml vízben és 50 ml etanolban felvesszük, és az oldatot 10%-os vizes ammóniumhidroxid oldattal pH 5,5-re állítjuk be. A hidegen keletkezett csapadékot egyszer ciklohexánból és egyszer n-hexánciklohexán elegyből átkristályosítjuk. így XLI 45 képletű a-(3-klór-4-piperidino-fenil)-a-ciklopropil-ecetsavat kapunk, Op.: 129—131°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,5 g a-ciklopropil-a-(4-piperidino-fenil)-ecetsav 50 15 ml kloroformos és 25 ml éteres oldatához csapadókkiválás megjelenéséig telített éteres sósavoldatot adunk. Az elegyet leszűrjük, és a maradékot éterrel mossuk; a megfelelő hidroklorid 193—195°-on olvad (bomlás közben). 55 47. példa 10,8 g 4-amino-fenil-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 32,4 g l,4-dibróm-2-butén, 84 g nátriumhidro-60 génkarbonát és 500 ml dimetilformamid elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot 150 ml 25%-os vizesnátriumhidroxidoldatban felvesszük, és az elegyet egy órán 65 át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 13