167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására

167237 23 24 képletű a-(4-morfolino-fenil)-propionsav 144—146°on olvad, kitermelés: 65%. 36. példa 10 g a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-hidroklorid 180 ml meleg ecetsavas oldatát keverés közben cseppenként 110 ml telített vizes klóroldattal kezeljük; a reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiásan követjük; mozgó fázisként 2 ml kloroform és 2 ml etilacetát elegyre számítva 3 csepp ecetsavat tartalmazó oldószerkeveréket használunk. A rendszerben a kiindulási anyag R^-értéke 0,57, és a terméké 0,81. A klórozás befejeztével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék ecetsavat toluolos azeotróp alakban távolítjuk el. Éter hozzáadásával kikristályosítjuk az olajos maradékot, majd etanol-éter elegyből átkristályosítjuk; az így keletkezett a-(3-klór-4-piperidino-fenil)-propionsav-hidroklorid 198—200°-on olvad, kitermelés: 94%. 37. példa 195,3 g a-(4-piperidino-fenil)-propionsav-etilészter-hidroklorid és 600 ml 25%-os nátriumhidroxidoldat elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A vizes fázisból kiváló olajat dekantáljuk, és vízben felvesszük. Mindkét vizes oldatot híg sósavval pH= 11-re állítjuk be, éterrel mossuk, és sósavval pH 5,5-re állítjuk be, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, a maradókot éter-petroléter elegyből kikristályosítjuk, így a-(4-piperidino-fenil)-propionsav keletkezik. Op. 91—94°. 69.2 g a-(4-piperidino-fenil)-propionsav éteres oldatán 15 percig száraz sósavgázt áramoltatunk keresztül. A keletkezett csapadékot szűrjük, és éterrel mossuk, amikor is az a-(4-piperidino-fenil)-propionsavhidrokloridját kapjuk; o. p.: 214—218°, kitermelés: 82%, a termék megegyezik a 10. példa szerinti eljárással készített XIII képletű vegyülettel. 38. példa 20.3 g 4-fluor-fenil-acetonitril, 50 ml piperidin és 45 ml dimetilszulfoxid elegyét 96 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jégre öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk; a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot hexánból kikristályosítjuk. így XXXVI képletű 4-piperidino-fenil-acetonitril keletkezik. O.p.: 64—67°, kitermelés: 5%. 39. példa 20 g 4-amino-fenil-acetonitril, 6,9 g 1,5-dibrómpentán, 6,5 g N,N-diizopropil-N-etilamin és 300 ml dimetilformamid elegyét 5 napig gőzfürdőn melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot hexánból kikristályosítjuk. A termék a 4-piperidino-fenil-acetonitril. O.p.: 64—67°. 40. példa 5 1,2 g a-(4r-piperidino-fenil)-propionsav 25 ml éteres oldatát keverés és jégfürdőn való hűtés közben 0,8 ml koncentrált salétromsavval kezeljük. A felső oldatot dekantáljuk, a maradékot éterrel 10 mossuk, és 5 ml trifluorecetsavban felvesszük. Az elegyet lassan 70°-ra melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük; a szerves fázist sósavgázzal kezeljük és a keletkezett csapadékot leszűrjük, majd etanol-éter 15 elegyből átkristályosítjuk. így a XXXVII képletű a-(3-nitro-4-piperidino-fenil)-propionsav hidrokloridját kapjuk. O. p.: 206—208°, kitermelés: 20%. A fenti a-(3-nitro-4-piperidino-fenil)-propionsavat metanollal koncentrált kénsav jelenlétében a-(3-20 -nitro-4-piperidino-fenil)-propionsav-metilészterré átalakítva, az utóbbi nitrocsoportját aminocsoporttá alakítva palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve, a keletkezett a-(3-amino-4-piperidino-fenil) -propionsav-metilésztert vizes nátriumhidroxidos 25 kezeléssel a szabad savvá hidrolizálva, és az ct-(3--amino-4-piperidino-fenil)-propionsavban az aminocsoportot sósav jelenlétében nátriumnitrittel kezelve klóratommá kicserélve az a-(3-klór-4-piperidino-fenil)-propionsavat kapjuk, amely megegyezik 30 a 27. példában leírt eljárással előállított XXVIII képletű vegyülettel, és átalakítható a 28. példában említett a-(3-klór-4-piperidino)-fenilecetsav-etilészterré. A fenti reakciókat a 12. példában megadott eljárás szerint hajtjuk végre, ekvivalens mennyiségű 35 kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazva. 41. példa 30 g 4-N-hexametilénamino-fenil-ecetsav 200 ml 40 vízmentes etanolos oldatát sósavgázzal telítjük; az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 6 n vizes nátriumhidroxid-oldatban felvesszük az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves oldatot 45 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikorisXXXVIII képletű (4-N-hexametilénamino-fenil)-ecetsav-etilészter keletkezik. 8,2 g (4-N-hexametilénamino-fenil-ecetsav-etilészter 20 ml éteres oldatát keverés közben 20 perc 50 alatt 0,782 g nátrium, 500 ml folyékony ammónia és 2 kristály vas-III-nitrát-nonahidrát tartalmú szuszpenzióhoz csepegtetjük. 15 perc alatt 8,91 g metiljodid 10 ml éteres oldatát csepegtetjük hozzá; további egy órán át keverjük, majd 5 g ammónium-55 kloridot adunk hozzá és az ammóniát hagyjuk elpárologni. A maradékot vízben felvesszük és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és így XXXIX képletű -(4-N-hexametilénamino-fenil)-propionsav-60 -etilészter keletkezik. 5 g a-(4-N-hexametilénamino-fenil)-propionsavetilészter és 50 ml 6 n sósav elegyét 18 órán át gőzfürdőn hevítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kikristályosítjuk, és 65 így a XL képletű a-(4-N-hexametilénamino-fenil)-12