167221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3,4-dihidropiridinek és azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására

167221 4 lag az (I) általános képletű, C-alkilezett termékek képződnek, amikoris a kettős kötés eltolódik. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy jó hozammal nagy tisztaságú termékeket eredményez, és mint egylépcsős eljárás kevés beruházással nagyon gazdaságos módon valósítható meg. Ha 2-amino-6-metil-4-(3'-nitro-fenil)-l,4--dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-etilésztert valamilyen alkálifémalkoholát jelenlétében metiljodiddal reagáltatunk, a reakciót a C) reakcióvázlattal írhatjuk le. A kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű piridin-származókok nem ismertek. Az alábbi módszerek szerint állíthatjuk elő őket: a) a,ß-telitetlen dikarbonilvegyületeket amidoecetsavészterekkel reagáltatunk. A reakciót a D) reakció vázlat mutatja. b) aldehidek és kétszeres moláris mennyiségű amidinoecetsavészter reagáltatása útján. Egy ilyen reakciót az E) reakcióvázlat mutat be, ahol R1 aminocsoport és R2

egy OR

4 képletű csoport. c) a, ß-telítetlen ß-ketonitrilek és amidinoecetsavészterek reagáltatása útján. A reakciót az ~F) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R1 jelentése aminocsoport. Az amidinoecetsavészterek [Mc Elvain S. M. és Taté B. E.: J. A. C. S. 73, 2760 (1951)] és az a,ß-telitetlen vegyületek (Org, Reactions XV, 204) ismert módszerek segítségével állíthatók elő. Az alkalmazható (II) általános képletű 2-amino(illetve 2,6-diamino)-l,4-dihidropiridin-származékok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 2-amino-6-metil-4-fenil-l,4-dihidropiridin-3,5--dikarbonsav-dietilészter, 2,6-diamino-4-fenil-1,4--dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2--amino-6-etil-4-(2'-cianofenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2,6-diamino-4-(3'-azidofenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2,6-diamino-4- (4'-merkaptometil-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-diizopropilószter, 2,6-diamino-4-fenil-l,4--dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5--izopropilészter. A (III) általános képletben X jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. A (III) általános képletű alkilezőszerek ismertek. Az alkilezőszerek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: metilklorid, -bromid, -jodid, etilklorid-, -bromid, -jodid, izopropilbromid, n-propiljodid, nrbutilbromid, benzilklorid, -bromid, -jodid, továbbá dimetilszulfát, dietilszulfát, dipropilszulfát. A reakció gyorsítása érdekében bázikus anyagokat adagolunk. Előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű alkálifémalkoholátot, aminokat, alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátokat alkalmazunk. Hígítószerként bármilyen közömbös szerves oldószert, például alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt, továbbá étereket, így dioxánt, dietilétert, valamint piridint, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrílt alkalmazunk. A reakcióhőmérsékletet szóles határokon belül változtathatjuk. Általában 20 és 200 °C közötti, előnyösen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg a reakciót. Különösen előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. • A reagáltatást légköri nyomáson, de emelt nyomáson is végezhetjük. Általában légköri nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárás foganatosításánál a reakcióba lépő anyagokat ekvimoláris mennyiség-5 ben alkalmazzuk, az alkilezőszer esetleg csekély fölöslege azonban nem zavar. Az új vegyületeknek széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektruma van. Ezért a vegyületek farmakológiai szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. 10 Állatkísérletekben főleg az alábbi hatásokat sikerült kimutatnunk: 1. A vegyületek parenterális, oriális és perlingvális adagolás esetén észrevehető és tartós koszorúértágító hatást fejtenek ki. Az egyidejűleg fellépő, a 15 szívmegterhelést csökkentő nitrit-szerű effektus az említett hatást még fokozza. A vegyületek a szív anyagcserét energiamegtakarítás alapján befolyásolják. 2. A vegyületek normotonikus és hipertonikus ál-20 latoknál csökkentik a vérnyomást, ezért vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók. 3. A vegyületek a szíven belül az ingerképző- és továbbítórendszer ingerelhetőségét csökkentik, így 25 terápiai dózisok beadása esetén antifibrilláns (szívpitvarremegés elleni) hatás mutatható ki. 4. A véredények sima izomzatának tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. A véredényekre gyakorolt görcsoldó hatás az egész véredény-rend-30 szerben felléphet, de korlátozódhat többé-kevésbé elszigetelt területekre, például a központi idegrendszerre is. 5. A vegyületek erős izomgörcsoldó hatással rendelkeznek. Ez a hatás különösen a gyomor, a bél-35 rendszer, a kiválasztó szervek és a légzőszervek sima izomzata esetén érvényesül. 6. A vegyületek a vér koleszterin-, illetve lipidszintjét befolyásolják. A farmakológiai vizsgálatokat az alábbi irodalom 40 alapján végeztük: BING R. J.: The coronary circulation in health and disease as studied bv coronary sinus catheterisation, Bull. New York Acad. Sc. 27, 407 (1951). Bing R. J.: The metabolism of the heart, Acta 45 cardiol. 10, 1 (1955); Goodale W. T., Lubin M., Eckenhoff J. E., Hafhenschil J. H., Durlacher S. H., Landing B.H., BanfieldW. G.: Proc. Soe. Exper. Biol. a. Med. 66 571 (1947); 50 Hamacher J. es Vater W.: Verhandl. d. Deutsch. Pharmakol. Ges. 20. Tagung Bonn 1953 — Arch, exper. Path. Pharmak. 222, 163 (1954) — III. Congreso international de Enfermedales del Torax del American College of Chest Physicians, Barcelona 55 1954, 859. old. Lochner W. H.,Mercker H. és Schürmeyer E.: Arch exper. Path. Pharmacol. 227, 360 (1956); Lochner W. H., Mercker H. és Bretschneider H. J.: Dtsch. Med. Wschr. 1 (1958); 60 Schoedel W., Lochner W. H.: Struktur und Stoffwechsel d. Herzmuskels, Georg Thieme Verlag (1958). Az új hatóanyagokat ismert módon szokásos készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, 65 pirulákká, szemcsékké, aeroszollá, szörppé, emul-2