167221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3,4-dihidropiridinek és azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására

167221 ziókké, szuszpenziókká, oldatokká alakíthatjuk, amihez közömbös, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat és oldószereket használunk. A készítmények a hatóanyagokat 0,5—90 súly% mennyiségben tartalmazhatják. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szereket alkalmazva hordozó és/vagy vivőanyagokkal összekeverjük. Ha hígítószerként vizet alkalmazunk, adott esetben szerves segédoldószereket is használhatunk. A segédanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: Víz, nem toxikus szerves oldószerek, például paraffinok (így kőolajfrakciók), növényi eredetű olajok (például földi mogyoró- és szezámolaj), alkoholok (etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd halmazállapotú hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek (kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyers-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeáló szerek, így nemionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilénzsíralkoholóterek, alkilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon), és csúsztató szerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátriumszulfát és nátriumlaurilszulfát). A gyógyszerkészítményeket szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, főleg perlingválisan vagy intravénásán adjuk be. Orális alkalmazás esetén a tabletták a felsorolt hordozóanyagokon kívül természetesen még egyéb adalékanyagokat, például nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, dikalciumfoszfátot, keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint stb. tartalmazhatnak. A tablettázás során csúsztató szereket, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot alkalmazhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és oldatok esetén a hatóanyagokhoz ízesítő vagy színező anyagokat is adhatunk. Parenterális alkalmazásra a hatóanyagokat megfelelő folyékony vivőszerekkel oldattá alakíthatjuk. Napi dózisként intravénás adagolás esetén általában 0,01—10 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1—5 mg/kg testsúly a megfelelő adag. Orális adagolás esetén 0,1—50 mg/kg, előnyösen 1—20 mg/kg adagot adunk be. Adott esetben azonban szükségesnek bizonyulhat, hogy a fenti értékektől eltérjünk, ami a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat rajtájától, a kikészítés módjától, az adagolás időpontjától és gyakoriságától, valamint az alany egyéni tűrőképességétől függ. így például bizonyos esetekben kielégítő az említett dózisoknál kisebb mennyiség beadása, míg más esetekben az említett felső határt átlépni szükséges. Nagyobb mennyiségek beadása esetén ajánlatos a dózist napi többszöri beadásra elosztani. Az említett dózishatárok érvényesek a humángyógyászatban is, illetve a humángyógyászatra is vonatkoznak értelemszerűen a fentiekben említett ajánlások. Az (I) általános képletű vegyületek koszorúértágító hatását narkotizált, szívkatéterrel ellátott korcs kutyákon a sinus artériáé coronariáé oxigénnel való telítettségének mérése útján vizsgáltuk. Az eredményeket az alábbi I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Vegyület Asinus artériáé Oxigéntelítettsége észreveheképletszáma coronariáé tően magasabb A hatás tartósDózis, mg/kg sága, perc (IV) 2,0 20 (V) 0,1 45 (VI) 2,0 3 (VIII) 0,5 60 (X) 0,5 =>120 (XI) 5,0 45 (XII) 3,0 20 (XIII) 2,0 20 Néhány (I) általános képletű vegyület vérnyomáscsökkentő hatását az alábbi II. táblázatban adjuk meg. A 3. oszlopban megadott dózis magas vérnyomásban szenvedő patkányok vérnyomását legalább 15 Hgmm-rel való csökkentésére vonatkozik. II. táblázat Vegyület képletszáma Toxicitás (egér, mg/kg p. o.) Vérnyomáscsökkentést eredményező dózis, mg/kg, p. o. (IV) (X) (XIII) 3000 3000 legalább 31,5 legalább 1,0 legalább 31,5 A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. 1. példa 33,0 g 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-6-metil-4--fenil-l,4-dihidropiridin és 6,8 g nátriumetilát 500 ml etanollal készített oldatát forrásig felhevítjük, majd 15 g metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 percen át forraljuk, utána az oldószertledesztilláljuk. A maradókot kloroformban feloldjuk, és az oldatot kétszer 100—100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist betöményítjük, ós a terméket etanolból átkristályosítjuk. 18,6 g (54%) (IV) képletű 2-amino-3,6--dimetil-3,5-dietoxikarbonil-4-fenil-3,4-dihidropiridint kapunk. Op.: 139 °C. 3