167213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7,7A,8,9,10-hexahidro-1H,5H-benzo [I,J] kinolizinek előállítására
167213 A gyógyszerkészítmények előállításánál felhasználható segédanyagokra az alábbi példákat soroljuk fel: víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok, (kőolajpárlatok) növényi olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, így természetes kőörlemények (így kaolin, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőörlemények (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (répacukor, tejcukor és szőlőcukor) emulgeáló szerek, így nemionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (így lignin, szulfitszennylúg, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon), csúsztatószerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav, nátriumaurilszulfonát). Az így elkészített gyógyászati készítményeket szokásos módon juttathatjuk a szervezetbe, például orális vagy parenterális úton, előnyösen perlingvális vagy intravénás úton. Az orális adagolásra szánt tabletták a hatóanyagon és az említett adalékanyagokon kívül természetesen más termékeket is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, dikalciumfoszfátot, egyéb keményítőféleségeket, így burgonyakeményítőt, továbbá zselatint. A tabletta célszerűen csúsztatószereket, így a már említett magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot is tartalmaz. Az orális adagolásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek a hatóanyagon és az említett adalékanyagokon kívül különböző ízjavítószereket és színezékeket is tartalmazhatnak. A parenterálisan adagolandó oldatokat alkalmas folyékony hordozóanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket intravénás adagolás esetén 0,1—10, előnyösen 0,5—5 mg/testsúly -kg/nap mennyiségben alkalmazzuk, orális adagolás esetén a szokásos napi dózis 1—100, előnyösen 5—50 mg/testsúlykg. A megadott dózisoktól természetesen eltérhetünk a vizsgált kísérleti állat súlyától, az adagolás módjától, az egyéni tűrőképességtől, a készítmény formájától, az adagolás idejétől és periódusától függően. Ennek következtében előfordulhat, hogy a fent megadott mennyiségű szernél kevesebbre van szükség, máskor meg túl kell lépni a fent megadott határokat. Nagyobb mennyiségek adagolásakor célszerű a napi dózist több részletben beadni. A humán alkalmazásnál— a fenti korlátozásokkal — úgyszintén a megadott dózishatárok érvényesek. A 2. példa szerint előállított vegyület 3 mg/kg dózistól jelentős koronáriás hatással rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyület hasonló hatással rendelkezik. A vegyületek koronáriás hatását szívkatóterrel ellátott altatott korcs kutyákon vizsgáltuk: mértük a koronáriás szinusz oxigéntelítettsegének növekedését. Néhány találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vérnyomásra gyakorolt hatását az alábbi táblázatban adtuk meg. A táblázat jobb oldali oszlopában szereplő dózisok a legalább 15 Hgmm vérnyomásesés kiváltásához szükséges dózist adják meg. Táblázat A vegyület előállítását 10 ismertető példa száma 15 20 Vérnyomáscsökkentő dózis mg/kg, per os 7 12 31,5-től 3,1-től A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákon mutatjuk be. 1. példa 21,8 g benzilidónacetecetsavas etilészter és 15,1 g A8 , 9 -oktahidro-7-kinolon 150 ml jégecetben készített elegyét 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a keletkezett l-fenil-3-metil-25 -10-oxo-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-lH,5H-benzo[i,j ]kinolizin-2-karbonsav-etilésztert elkülönítjük. Az etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosított termék olvadáspontja 122 C°, hozam: az elméleti mennyiség 59%-a. 30 2. példa 13,2 g 3'-nitro-benzilidén-acetecetsavas etilészter és 7,6 g A8>9 -oktahidro-7-kinolon 100 ml jégecet-35 ben készített elegyét 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a keletkezett l-(3'-nitro-fenil)-3-metil-10-oxo-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-lH,5H-benzo[i,j]kinolizin-2-karbonsavas etilésztert elkülönítjük. Az etilacetát-petroléter-elegyből 40 átkristályosított termék olvadáspontja 131 C°, hozam: az elméleti mennyiség 66%-a. 3. példa. 45 7,6 g 3-nitro-benzaldehid, 5,8 g acetecetsavas metilészter és 7,6 g A8)9 -oktahidro-kinolon 150 ml jégecetben készített elegyét 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a keletkezett l-(3'-nitro-fenil)-3-metil-10-oxo-6,7,7a,8,9,10-50 -hexahidro- lH,5H-benzo [i,j ]kinolizin-2-karbonsav-metilésztert elkülönítjük. Az etanolból átkristályo^ sított termék olvadáspontja 138 C°, hozam: az elméleti mennyiség 48%-a. 55 4. példa 5,6 g 3'-nitro-benzilidén-acetecetsavas izopropilészter és 3,0 g A8 , 9 -oktahidro-7-kinolon 150 ml jógecetben készített elegyét 8 órán keresztül visz-60 szafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a keletkezett l-(3'-nitro-fenil)-3-metil-10-oxo-6,7,7a,8,9,10--hexahidro-lH,5H-benzo [i,j ]kinolizin-2--karbonsav-izopropilésztert elkülönítjük. Az izopropanolból átkristályosított termék olvadáspontja 65 135 C°, hozam: az elméleti mennyisége 81%-a.
