167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

19 167205 20 koltatunk hidrogén-fluorid-gázt keresztül, míg 3 g gáz abszorbeálódik. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 3 g hidrogén-fluorid 2 ml kloroformmal és 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,2 g 9ß,llß-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dión-3,20--dion 6 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát adjuk, majd az elegyhez további 7 ml kloroformot adunk. A reakcióelegyet ezt követően jeges hűtés mellett 4 órán át állni hagyjuk, majd gondosan 20 g kálium-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A szerves oldószert ledesztilláljuk és a képződött csapadékot kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. A kapott nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk, majd aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. így 660 mg 9a-nuor-llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4--dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 226—241 °C. A fentiekben ismertetett módon 6a, 16a, 17a,21--tetrametil-9ß,llß-epoxi-pregna-l,4-dien-3,20--dionból; 9ß,llß-epoxi-16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-l,4-dién-3,20-dionból; 6a-fluor-9ß,llß-epoxi-16a,17a,21-trimetü-pregna-l,4-dién-3,20--dionból; 9ß,llß-epoxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4--dién-3,20-dionból; 9ß,llß-epoxi-16a,21,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dionból; 9ß,llß-epoxi-16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dien-3,20-dionbol és 9ß,llß-epoxi-16a,17a-dimetil-21-eti]-pregna-l,4--dién-3,20-dionból kiindulva 6a,16a,17a,21-tetra-metil-9a-fiuor-l 1 ß-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20--dion; 9a-nuor-llß-hidroxi-16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 238— 244 °C); 6a,9a-difluor-llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 252—265 °C); 9a-fmor-llß-hidroxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 247— 248 °C); 9a-fmor-llß-hidroxi-16a,21,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 235— 237 °C); 9a-nuor-llß-hidroxi-16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 200— 201 °C); és 9a-fluor-llß-hidroxi-16a,17a-dimetü-21-etil-pregna-1,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 212—221 °C) állítható elő. 25. példa 9a-klór-11 ß-hidroxi- 16a, 17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 20 ml, 10% vizet tartalmazó dioxánban feloldunk 500 mg 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-diont majd a kapott oldatot 10 °C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz ezután 0,1 ml 72%-os perklórsavat, majd 0,3 g N-klór-szukcinimidet adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a terméket vízzel kicsapjuk, kiszűrjük, szárítjuk és metilén-kloridból átkristályosítjuk. így 350 mg 9a-klor-llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 257—259 °C. 26. példa 9a,llS-diklór-16a,21-trimetil-pregna-I,4-dién-3,20-dion 45 ml kloroform és 5 ml piridin elegyében feloldunk 850 mg 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-diont, majd a kapott oldaton 45 percen át száraz klórgázt vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a klór feleslegét nátrium-szulfit-oldat adagolása útján megsemmisítjük, és a képző-5 dött kén eltávolítására az elegyet szűrjük. A szerves fázist vízzel, 2 n sósavoldattal, telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. A megszárított extraktumot szárazra pároljuk, majd a bepárlási maradékot szilikagéllel töl-10 tött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, és ezt követően metanolból átkristályosítjuk. így 500 mg 9a, 11 ß-diklor-16a, 17a,2 l-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk melynek olvadáspontja 200— 210 °C. 15 A fentiekben ismertetett módon 6a-fluor-16a,-17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból; 6a,16a,17a,21-tetrametil-pregna-l,4,9(ll)--trién-3,20-dionból; és 16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból kiindulva 6a-fluor-9a,-20 11 ß-diklor- 16a, 17a,21-trimetil-pregna-1,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 225—250 °C, bomlik); 6a, 16a, 17a,2 l-tetrametil-9a, 11 ß-diklor-pregna-1,4--dién-3,20-dion (olvadáspontja 218—234 °C, bomlik); és 9a,llß-diklor-16ß-17a,21-trimetil-pregna-25 -l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 165—166 °C) állítható elő. 27. példa 9a-nuor-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,ll-30 20-trion 500 mg 9a-fluor-llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 30 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben las-35 san 1 ml Jones-féle krómsavas reagenst adunk. 10 perc elteltével a reagens feleslegének megsemmisítésére a reakcióelegyhez izopropanolt adunk, majd a terméket víz lassú adagolása útján kicsapjuk, kiszűrjük és megszárítjuk. A kapott anyag metilén-40 kloridos oldatát alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon gyorsan keresztül bocsátjuk, majd szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 440 mg 9afluor- 16a, 17a,21-trimetil-pregna-1,4-dién-3,11,20-45 -triont kapunk, melynek olvadáspontja 190—215 °C. A fentiekben ismertetett módon 9a-klor-llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20--dionból; 9a-fluor-11 ß-hidroxi- 16a,21,21-tetrame-50 til-pregna-l,4-dién-3,20-dionból; llß-hidroxi-16a,-17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dionból; 9a-fluor-llß-hidroxi-16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4--dién-3,20-dionból; llß-hidroxi-16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dionból; és 6a-fluor-lla-55 -hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20--dionból kiindulva 9a-klór-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,11,20-trion (olvadáspontja 242— 245 °C); 9a-fiuor-16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-l,4-dién-3,ll,20-trion (olvadáspontja 167—171 60 °C); 61a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,ll,20--trion (olvadáspontja 247—249 °C); 9a-fmor-16ß,-17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,11,20-trion (olvadáspontja 154—155 °C); 16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,ll, 20-trion (olvadáspontja 65 181—182 °C); és 6a-fluor-16a,17a,21-trimetil-preg-10