167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

167205 21 22 -na-l,4-dién-3,ll,20-trion (olvadáspontja 218—228 °C) állítható elő. 28. példa 9a-klór-11 ß-fiuor-16a, 17a,21-trimetil-pregna-1,4--dién-3,20-dion 2 g 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion 50 ml kloroformmal és 12 ml piridinnel készült oldatát 3 g hidrogén-fluorid 8 ml tetrahidrofuránnal és 4 ml kloroformmal készült oldatával kezeljük, majd a reakcióelegyhez 1 g N-klór-szukcinimidet adunk. Egy hetes szobahőmérsékleten történő állás után a reakcióéi egyet feles mennyiségű 10%-os nátrium-acetát-oldatba öntjük, majd a terméket metilén-kloriddal végzett extrahálás útján elkülönítjük. A nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterből kristályosítjuk. így 1,2 g 9a-klor-llß-fluor-16a,-17a,2]-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 208—211 °C. 29. példa llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dion-3,20-dion 22 g llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-ll-acetát 460 ml metanollal készült, kevert oldatát szobahőmérsékleten kálium-hidroxid-oldat adagolása útján hidrolizáljuk. A lúg feleslegét ecetsavval semlegesítjük, majd a terméket vízzel kicsapjuk, kiszűrjük, mossuk, szárítjuk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd meti lén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. így llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 230—273 °C. A fentiekben ismertetett módon llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-ll-propionát és -11-izobutirát elegyéből, valamint llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,6--trién-3,20-dion-ll-propionátból kiindulva llß--hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20--dion (olvadáspontja 230—273 °C) és llß-hidroxi--16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,6-trién-3,20-dion (olvadáspontja 226—233 °C) állítható elő. 30. példa llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dien-3,20-dion 2,5 g 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion 50 ml, perklórsavat tartalmazó tetrahidrofuránnal készült oldatát egy órán át keverjük szobahőmérsékleten 1,32 g N-bróm-szukcinimiddel. Ezt követően az N-bróm-szukcinimid feleslegét nátrium-hidrogén-szulfít-oldat adagolása útján megsemmisítjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket kiszűrjük és megszárítjuk. így 3,15 g 9a-brom-llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. A fenti termék 3,15 grammjának 80 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát keverés közben 4,7 ml n-bután-tiol és 9,5 g króm (Il)-acetát 42 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához adjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és ezt követően nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kapott terméket kiszűrjük, megszárítjuk, majd metilón-klorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 230—269 °C. 5 A fentiekben ismertetett módon 6a,16a,17a,21--tetrametil-pregna-1,4,9(1 l)-trión-3,20-dionból; 16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20--dionból; 16a,21-dimetil-pregna-l,4,9-(ll)-trién-3,20-dionból; 16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-10 -l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból; 16a,21,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trión-3,20-dionból; és 16a,-17a-dimetil-21-etil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból kiindulva 6a,16a,17a,21-tetrametil-llß-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion; llß-hidroxi-16ß,17a,21-15 -trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 232—240 °C); llß-hidroxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4-dión-3,20-dion (olvadáspontja 201—204 °C); llß-hidroxi-16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-l,4--dién-3,20-dion (olvadáspontja 235—239 °C); llß-20 -hidroxi-16a,21,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20--dion (olvadáspontja 208—214 °C); és llß-hidroxi-16a,17a-dimetü-21-etil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 221—227 °C) állítható elő. 25 31. példa llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-4-en-3,20--dion és llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-5a-pregn-l-én-3,20-dion 10 g llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-5a-pregnan-30 -3,20-dion-ll-acetát 100 ml ecetsavval készült oldatát 2,73 ml, 10%-os ecetsavas bróm-oldattal kezeljük, majd a reakció befejeződése után az elegyhez nátrium-acetát-oldatot adunk, és a képződött csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 12 g 35 nyers terméket kapunk. A nyers monobrómozott terméket nitrogénatmoszférában keverés közben 100 ml dimetil-formamid, 2,5 g lítium-bromid és 5 g kalcium-karbonát forró elegyóhez adjuk. 10 perc elteltével a reakció-40 elegyet lehűtjük, vizes ecetsav-oldatba öntjük, és a képződött terméket kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. A 9,2 g mennyiségű nyers terméket metanolos kálium-hidroxid-oldatban visszafolyató hűtő alkal-45 mázasával 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük, ecetsavval semlegesítjük, és vízbe öntjük. A képződött terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 118-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-50 -4-én-3,20-diont (olvadáspontja 200—202 °C) és 11 ß-hidroxi- 16a, 17a,21- trimetil-5a-pregn- 1-én-3,20-diont (olvadáspontja 235—243 °C) kapunk. A fentiekben ismertetett módon llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-5ß-pregnan-3,20-dion-propio-55 nátból kiindulva a llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion (olvadáspontja 200—202 °C) és a llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-5ß-pregn-l-en-3,20-dion (olvadáspontja 252—265 °C) elegyét kapjuk. 60 32. példa llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-4,6-dien-3,20-dion-11-propionát 50 ml dioxánban feloldunk 3 g llß-hidroxi-16a,-65 17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion-ll-propioná-11