167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

167205 17 18 suk, és az egyesített 'eluátumot szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, továbbá metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 9 g 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20--diont kapunk, melynek olvadáspontja 170—175 °C. 21. példa 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion 5,2 g 16a,17a,21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20--dion 70 ml toluollal készült oldatát 7,6 g diklór-diciano-benzokinonnal visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezután a lehűtött reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vízzel és kálium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon keresztül bocsátjuk. Az eluátumot és a mosó oldatokat szárazr pároljuk, majd a bepárlási maradékot 30 ml, 10% ecetsavat tartalmazó etanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot 1 g úgynevezett Girard-féle „P"-reagenssel 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd híg nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és az utóbbi oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. így 2 g 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20--diont kapunk, melynek olvadáspontja 170— 175 °C. A fentiekben ismertett módon 16a,17a,21-trimetil-5J

5-pregn-9(ll)-én-3,20-dionból; 16a,17a,21,21--tetrametil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-dionból; 16a,-17a,21,2 l-tetrametil-5 ß-pregn-9( 11) -ón-3,20-dionból; 16a,21-dimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-dionból; 16a,21,21-trimetü-5a-pregn-9(ll)-én3,20-dionból; 16ß,17a,21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dionbol; 11 ß-hidroxi- 16a, 17a,2 l-trimetil-5a-pregnán-3,20--dion-11-acetátból és 16a,17a-dimetil-21-etil-5a. -pregn-9(ll)-én-3,20-dionból; ll/?-hidroxi-16a, 17«, 21-trimetil-5a-pregnán-3,20-dion-l 1-acetátból és 16a,17a-dimetil-21-etil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20--dionból kiindulva 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion (olvadáspontja 170—175 °C); 16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-l,4,9(ll)--trién-3,20-dion (olvadáspontja 148—151 °C); 16a, 17a,21,21-tetrametil-pregna-Í,4,9(ll)-trién-3,20--dion (olvadáspontja 148—151 °C); 16a,21-dimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion (olvadáspontja 142—146 °C); 16a,21,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion (olvadáspontja 158—161 °C); 16ß,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion (olvadáspontja 205—207 °C); llß-hidroxi-16a,17a, 21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-ll-acetát (olvadáspontja 203—205 °C); és 16a,17a-dimetil-21-etil-pregna-1,4,9(11)-trién-3,20-dion (olvadáspontja 129—132 °C) állítható elő. 22. példa llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dien-3,20-dion-ll-propionát és llß-hidroxi-16a,17a,21--trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-ll-izobutirát llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-5ß-pregnan-3,20-dion-ll-propionát és llß-hidroxi-16a,17a,21--trimetil-5 ß-pregnan-3,20-dion-11-izobutirát keverékéből 1,9 g-ot (előállítását lásd a 9. példában) a 21. példában ismertetett módon dehidrogénezünk. A nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és így llß-hidroxi-16a,17a-21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-ll-propionátot (olvadáspontja 152—154 °C), továbbá llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetü-pregna-l,4-dién-3,20-dion-11-izobutirátot (olvadáspontja 189—197 °C) kapunk. 23. példa 9ß, 11 ß-epoxi-16a, 17a,21-trimetil-pregna- 1,4-dión-3,20-dion 2 g 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion 24 ml, 0,4 ml perklórsavat tartalmazó dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük 1,55 g N-bróm-szukcinimiddel fénytől elzárt helyen. Az N-bróm-szukcinimid feleslegét nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal megsemmisítjük, és a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kapott terméket szűrés útján elkülönítjük, és megszárítjuk. így 2,6 g 9a-brom-llß-hidroxi-16a, 17oc21-trimetil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-formiátot kapunk. A fenti módon kapott vegyületből 2,6 g-ot 30 ml metanolban szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában a kapott szuszpenziót nátrium-metilát 1,1 n metanolos oldatából 6 ml-rel keverjük 30 percen át. A kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd vízzel hígítjuk. A kicsapódó nyúlós terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot semlegesre mossuk, megszárítjuk, és alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon tisztítjuk. Végül éterből kristályosítjuk, és így 1,5 g 9ß,llß-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 125—131 °C. A fentiekben ismertetett módon 6a,16a,17a,21--tetrametil-pregna-1,4,9 (1 l)-trién-3,20-dionból; 16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-l,4,9(ll)-trión-3,20-dionból; 6a-fluor-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból; 16a,21-dimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból; 16a,21,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból; 16ßl7a,21--trimetü-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból és 16a,17a-dimetil-21-etil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionból kiindulva |^,l^-epoxi-6a,16a,17a 21-tetrametil-pregna-l,4-dién-3,20-dion; 9ß,llß--epoxi-16a,17a,21,21-tetrametil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 146—153 °C); 6a-fluor-9ß,llß-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dien-3,20-dion (olvadáspontja 180—182 °C); 9ß,llß-epoxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 153—158 °C); 9ß,llß-epoxi-16a,21-21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 135—142 °C); 9ß,llß-epoxi-16ß,17a,21--trimetil-pregna- l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 138—140 °C) és 9ß,llß-epoxi-16a,17a-dimetil-21-etil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (nem kristályos) állítható elő. 24. példa 9a-nuor-llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3J20-dion 2 ml, etanoltól és víztől mentes kloroform és 5 ml tetrahidrofurán elegyen — 40 °C-on addig buboré-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9