167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására
167205 Hasonlóan szükségesnek bizonyul a 11-hidroxicsoport védőcsoporttal ellátása — amennyiben a kiindulási vegyület 11-hidroxi-szubsztituenst tartalmaz — az alkilezés előtt, a 11-O-alkilezett származékok egyidejű képződésének megakadályozására, minthogy a 11-O-alkilezett származékok viszszaalakítása 11-hidroxi-származékokká igen nehéz. Ha a kiindulási vegyület lla-hidroxi-csoportot tartalmaz, akkor előnyösnek bizonyul védelme reverzibilis éterképzés, például tetrahidropiraniléter képzése útján; ha viszont a kiindulási vegyület llß-hidroxi-szubsztituenst tartalmaz, a llß-hidroxi-csoport erős térbeli gátoltsága következtében elegendőnek bizonyul észter-csoporttal, például acetás-csoporttal végzett védése, amikoris maga az acil-csoport is alkileződhet. A 21-mono-vagy 21, 21-dialkil-származékok fentiekben ismertetett módon végzett előállítása után a kiindulási vegyületekben jelenlevő további szubsztituensek átalakíthatók és új szubsztituensek vagy funkciós csoportok vihetők be vagy alakíthatók ki önmagában ismert módon az előállítani kívánt I általános képletű vegyületek szintetizálására. A pregnán-gyűrű 3-hidroxi-csoportja oxidálható a védő éter-csoport hidrolízise után, például A5 szteroid esetén Oppenauer-oxidáció útján A4 -3-keto-szteroiddá, vagy egy 5a- vagy 5ß-3-hidroxiszármazék krómsavval a megfelelő telített 3-ketoszármazékká. Ha a kiindulási vegyületben a 3-keto-csoport ketál-származékként vagy A4 -3-keto-származék enoléter származékként védve van az alkilezés során, úgy az utóbbi művelet után a szabad keto-származék előállítására elegendő a hidrolízis. A4 -3-keto-csoportot tartalmazó vegyületekben további kettőskötések alakíthatók ki a G1 —C 2 és/vagy C6 —C, helyzetekben ismert kémiai módszerekkel, így egy megfelelő kinon-származékkal végzett reagáltatás útján, vagy mikrobiológiai úton megfelelő mikroorganizmus segítségével. Egy 3-keto-5a-szteroid átalakítható egy A1,4 -3-keto-szteroiddá szelén-dioxiddal vagy egy kinonnal, így például diklór-dicián-benzokinonnal végzett reagáltatás, vagy a 2- és 4-helyzetekben végzett halogénezés, majd az ezt követő dehidrohalogónezés útján ismert módon. Egy 3-keto-5ß-szteroid átalakítható egy A4-3-keto-szteroiddá szelén-dioxiddal vagy a 4-helyzetben végzett brómozás, és az ezt követő dehidrobrómozás útján, és az így képződött A4 -3-ketoszármazék átalakítható A1 > 4 -3-keto-származékká további, szelén-dioxiddal vagy diklór-dicián-benzokinonnal végzett reagáltatás útján. Alternatív módon egy 3-keto-5ß-szteroid közvetlenül átalakítható egy A1' 4 -3-keto-származékká szelén-dioxiddal végzett reagáltatás vagy a 2- és 4-helyzetekben végzett halogónezés, például brómozás, majd az azt követő dehidrohalogénezés útján önmagában ismert módon. Egy A4 -3-keto-szteroid átalakítható a megfelelő A6 -származékká valamilyen e célra alkalmas kinonnal, például 2, 3, 5, 6-tetraklór-l,4-benzokinonnal végzett reagáltatás útján, és az így képződött A4 ' 6 -3-keto-származók átalakítható a megfelelő A1,4 ' 6 -3-keto származékká alkalmas kinonnal, például diklór-dicián-benzokinonnal végzett reagáltatás útján. A pregnán-gyűrűben a C^—C2 helyzetű kettős-5 kötés kialakítható mikrobiológiai úton az 1- és 2-helyzetben dehidrogénezést kifejtő mikroorganizmussal, például Corynaebacterium simplex-szel, Bacillus sphaericus-szal vagy Bacillus subtilisszel végzett inkubálás útján. 10 6-helyzetű szubsztituenes bevitele — amennyiben a kiindulási vegyület nem tartalmazza — kívánt esetben végezhető egy 3-hidroxi-A5 -szteroid 5a, 6a-epoxi-származékká alakítása, mad az utóbbi metil-magnézium-halogeniddel, egy halogén-hidro-15 génnel, bór-trifluoriddal vagy fluor-bórsavval végzett reagáltatása, és az így kapott megfelelő 5ahidroxi-6ß-szubsztitualt származék 3-hidroxi-csoportjának oxidálása, például krómsavval végzett oxidálása, majd végül az 5-helyzetű hidroxi-20 csoport savas vagy bázikus közegben végzett dehidratálása útján. A 6ß-szubsztituens izomerizálása savval vagy bázissal végzett kezeléssel történhet. A C9 —C u helyzetű kettőskötést tartalmazó pregnánok átalakíthatók önmagában ismert módon a 25 megfelelő 9a-brom-llß-hidroxi-szarmazekokka vagy ezek észtereivé, majd az utóbbiak bázikus közegben a megfelelő 9ß, llß-epoxi -származékokká, melyek epoxi-csoportja ezt követően felhasítható valamilyen halogónhidrogénnel, és az így kapott 30 megfelelő 9a-halogén-ll-oxo-származékká. 11-helyzetű hidroxi-esoport bevitele végezhető mikrobiológiai úton, ctZcbZ cl 11-helyzetbe hidroxicsoportot bevivő mikrooragnizmussal, így például Curvularia vagy Rhizopus nevű mikroorganizmu-35 sokkal végzett inkubálás útján; majd ezt követően a 11-hidroxi-csoport 11-oxo-csoporttá oxidálhatóacilezhető vagy dehidrogénezhető C9 —C n helyzetű kettőskötés kialakítására. C9 —C lx helyzetű kettőskötést tartalmazó preg-40 nánok átalakíthatók 9, 11-dihalogén-származékokká, így diklorid-származékokká elemi halogén addicionálása, például klór addicionálása útján. A A1>4 -3-keto-csoport kialakítása után a llßacil-oxi-csoport — amennyiben jelen van a gyű-45 rűn — a megfelelő llß-hidroxi-szarmazekka hidrolizálható enyhén lúgos közegben, így például valamilyen alkálifém-vegyület alkoholos oldatával, és az így kialakított llß-hidroxi-csoport kívánt esetben 11-oxo-csoporttá oxidálható. 50 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-on 25 g 3ß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-pregn-5-én-55 20-on, 50 g dimetil-amin-hidroklorid, 15 g paraformaldehid és 1,5 ml 2 n sósav 500 ml izoamilalkohollal készült elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az elegyhez további 15 g paraformaldehidet adunk. Egy óra elteltével 60 ezután a lehűlt oldatot vízzel rázzuk, és az így képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, majd vízzel és éterrel mossuk, végül megszárítjuk. így 8,0 g 3ß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-21-dimetilaminometilpregn-5-én-20-on-hidrokloridot kapunk. 65 A szürletet sólével semlegesre mossuk, majd a 4
