167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására
§ mosófolyadékot izoamilalkohollal extraháljuk. A kapott szerves fázist ezután betöményítjük, majd éter és metilén-klorid elegyóvel felhígítjuk, ós egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Szűrés után a kapott csapadékot metilén-kloriddal mossuk, megszárítjuk, és így további 1 g amin-hidrokloridot kapunk. 8,9 g 3ß-hidroxi-16a,17a-dimetil-21-dimetilaminometil-pregn-5-én-20-on-hidrokloridot 450 ml 1,0 n kálium-hidroxidban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót néhány percen át 900 ml éter és 150 ml metilén-klorid elegyével rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. így a szabad amint kapjuk kristályos csapadék formájában. Ezután a szabad amint^90 ml metilénklorid és 18 ml etilbromid elegyében feloldjuk. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a képződött 8,9 g kvaterner bromidot kiszűrjük, és metilén-kloriddal mossuk. Ezután a kvaterner bromidot feloldjuk 1900 ml 25% izopropanolt tartalmazó vízben, és a kapott oldathoz 115 ml telített kálium-hidrogén-karbonátoldatot adunk. A képződött finom csapadékot 500 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és bepároljuk, így 6,4 g csapadékot kapunk. A csapadékot 320 ml izopropanolban feloldjuk, és 0,7 g, 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátor hozzáadása után 30 percen át hidrogéngázt vezetünk a kapott oldaton keresztül. Ezt követően a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és a szürletet vízzel hígítjuk, amikoris finom csapadék válik ki, melyet 500 ml metilén-kloriddal extrahálunk, a kapott szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. így 6,0 g gumiszerűen nyúlós anyagot kapunk. Aceton és hexán elegyéből kristályosítás eredményeképpen tiszta 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-5-en-20-ont kapunk 174—177 C°-os olvadásponttal. Kiindulási anyagként 3ß-hidroxi-16a,17a,-dimetil-5a-pregn-9(ll)-én-20-ont, illetve 3ß-hidroxi-16ß, 17a-dimetil-5a-pregn-9(ll)-én-20-ont használva a fentiekben ismertetett módon 3ß-hidroxi-16a,17a, 2l-trimetil-5a-pregn-9(11)-én-20-ont (olvadáspontja 156—157 C°), illetve 3ß-hidroxi-16/?,17a,21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-20-ont (olvadáspontja 133—134 C°) kaunk. 2. példa 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-5-en-20-on Nitrogénatmoszférában 1 g 3ß-hidroxi-16a,17adimetil-pregn-5-én-20-on 25 ml, nátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben lítium-tritilnek nátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben lítium-tritilnek nátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát addig adagoljuk, míg a lítium-tritil vörös színe még éppen megmarad. Ezt követően élénk keverés közben a reakcióelegyhez 5 ml metil-jodidot adunk, majd 30 perces keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot — mely 3-metil-éter-származék — 10 ml éterben feloldjuk, az oldathoz 40 ml ecetsavanhidridet adunk, majd lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően előze-Í72Ö5 ió tesen 0 °C-ra hűtött bór-trifluorid-dietil-éter ^- komplex vegyületből 7 ml-t adunk a reakcióelegyhez, és a kapott oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A nyúlós terméket 5 — azaz most már a 3-acetát-származókot — metanolban kálium-karbonáttal hidrolízáljuk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, és végül aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,6 g 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-10 5-én-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja 174— 178 °C. 3. példa 3ß-hidroxi- 16a, 17a,2 l-trimetil-pregn-5-én-20-on 15 lg 3ß-hidroxi-16a,17a-dimetil-pregn-5-en-20-on-3-benzoátot a 2. példában ismertetett módon lítium-tritillel és metil-jodiddal kezelünk. Metanolban kálium-hidroxiddal végzett hidrolízis eredményeképpen a 3-alkohol és a 3-metil-éter keverékét 20 kapjuk, az utóbbi származékot a 2. példában ismertetett módon 3-alkohollá alakítjuk. Tisztítás és kristályosítás után 0,7 g 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-5-én-20-ont kapunk, amely termék azonos az 1. példában ismertetett 25 módon előállított termékkel. 4. példa 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-5-en-20-on 1,45 g 3ß-hidroxi-16a,17a-dimetil-pregn-5-en-30 20-on-3-tetrahidropiranil-étert a 2. példában ismertetett módon lítium-tritillel és metil-jodiddal kezelünk. A kapott nyers terméket feloldjuk 25 ml 80%os ecetsavoldatban, és az oldatot 30 percen át forraljuk. A víz hozzáadása után kapott csapadékot szű-35 rés után elkülönítjük, megszárítjuk, és kristályosítjuk, így 0,85 g 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetilpregn-5-én-20-ont kapunk, amely termék megegyezik az 1. példában ismertetett módon előállított termékkel. 40 Ha a fentiekben ismertetett eljárást megismételjük 3ß, lla-dihidroxi-16a,17a-dimetü-pregn-5-én-20-on-bisz-tetrahidropiranil-éterből, illetve 16a, 21-dimetil-5a-pregn-9( 11 )-én-3,20-dion-3-dimetilketálból kiindulva, akkor 3ß, lla-dihidroxi-16a,17a, 45 21-trimetil-pregn-5-én-20-ont (amorf szilárdanyag), illetve 16a,21,21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-diont (olvadáspontja 156—159 °C) kapunk. 5. példa 50 3ß-hidroxi- 16a, 17a,2 l-trimetil-5a-pregn-9 (11) -én-20-on 7 g 3ß-hidroxi-16a,17a-dimetil-5a-pregn-9(ll)-en-20-on-3-tetrahidropiranil-éter 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmo-55 szférában keverés közben 0 °C-on lítium-tritil vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát addig adagoljuk, míg az kis feleslegbe kerül. Ezt követően élénk keverés közben 25 ml vízmentes metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez, majd 30 perc múlva a 60 kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 60 ml 80%-os ecetsavban gőzfürdőn 30 percen át hidrolizáljuk, majd lehűtjük, és a vízzel kicsapott terméket éter és metilén-klorid elegyóvel extraháljuk. A mosott és szárított extrák -65 tumot szárazra pároljuk, és a kapott nyers termé-5
