167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

167205 27 28 41. példa 16a,17a-dimetil-21-etil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-dion 1,5 mólekvivalens lítium-diizopropil-amid (1,23 ml diizopropil-aminból előállítva) 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 0 °C-on keverés közben lassan 2 g 16a,17ct-dimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-diqn-3-dimetilketál 50 ml fémnátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 30 percen át keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ismét 0 °C-ra hűtjük, és élénk keverés közben gyorsan 12 ml etil-jodidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és további 30 perc után az oldatot szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml 80%-os ecetsavban feloldjuk, az oldatot 30 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd a terméket víz lassú adagolása útján kicsapjuk. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 1,8 g 16a,17a-dimetil-21-etil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 156— 160 °C. 42. példa a) 10 g 16<x,21-dimetil-17a-hidroxi-5<x-pregn-9(ll)-én-3,20—dión (előállítható az 5. példában említett megfelelő 17a-acetát-származék hidrolizálásával) és 1 g p-toluol-szulfonsav 200 ml propionsavanhidriddel készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük. Egy nap elteltével a szuszpenzió oldattá alakul. További 5 napos keverés után az oldatot keverés közben jég és víz keverékébe öntjük, majd a vizes elegyhez néhány csepp piridint adunk. A vizes elegyet ezután addig keverjük, míg a propionsavanhidrid hidrolízise befejeződik, majd a szilárd terméket kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. A nyers terméket ezután metilén-klordiban feloldjuk, majd a kapott oldatot rövid, alumínium-oxiddal töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és végül szárazra pároljuk. A maradékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk, amikoris 16a,21-dimetil- 17a-hidroxi-5os-pregn-9 (11 )-ón-3,20--dion-17a-propionátot kapunk. Hasonló módon 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-dion 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-dion-17a-n-valeráttá konvertálható. b) Nyers 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-dion és 2,4 mólekvivalens diklór-diciano-benzokinon toluol és ecetsav 10:1 arányú elegyóvel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a kapott szűrletet szárazra pároljuk. A maradókot ezután az ecetsav eltávolítására toluollal háromszor alaposan átmossuk, majd metilén-kloridban feloldjuk és a metilén-kloridos oldatot rövid, alumínium-oxiddal töltött oszlopra felvisszük. Az oszlopot metilén-klorid és éter elegyével mossuk, majd az eluátumot bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxiddal oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk, amikoris a 201—220 °C olvadáspontú 16a,21-dimetil-17<x-hidroxi-pregnal,4,9(ll)-trién-3,20-diont kapjuk. Hasonló módon 16a,21-dimetil-17cs-hidroxi-5a--pregn-9(ll)-én-3,20-dion-17a-propionát, illetve 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)-ón-3,20--dion-17a-n-valerát 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-17a-propionáttá, 5 illetve 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-17a-n-valeráttá konvertálható. c) 2 g 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4,9-(ll)-trién-3,20-dion tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan 10 ml 0,5 N perklórsavoldatot, 10 majd 1 g N-bróm-acetamidot adunk fénytől elzárt helyen. A keverékhez 30 perc elteltével nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd a keveréket vízbe öntjük. A kicsapódott szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 9a-brom-llß,17a-dihidroxi-16a,21-15 -dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. Hasonló módon 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion- 17a-propionát, illetve ]6a,21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-17a-n-valerát 9a-brom-llß,17a-dihid-20 roxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-propionáttá, illetve 9a-brom-llß,17a-dihidroxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-n-valeráttá konvertálható. 25 d) Nitrogénatmoszférában keverés közben 3 ml n-merkaptobutanol dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 4 g, frissen készített króm(II)-acetátot, majd 2 g 9a-brom-llß,17a-dihidroxi-16ct,21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion dimetil-szulfoxiddal 30 készült oldatát adjuk. A reakcióedényt ezután bedugaszoljuk és a reakcióelegyet egy éjszakán át mágneses keverővel keverjük. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az 35 extraktumot 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepá' roljuk. A maradékot metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk, amikoris a 215—235 °C olvadáspontú llß, 17a-dihidroxi-16a,21-dimetil-preg-40 na-l,4-dién-3,20-diont kapjuk. Hasonló módon 9a-brom-llß,17a-dihidroxi-16a,-21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-propionát, illetve 9a-brom-llß,17a-dihidroxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-n-valerát llß,-45 17a-dihidroxi-16a,21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20--dion-17o-propionáttá (olvadáspontja 212—220 °C), illetve 11 ß, 17a-dihidroxi- 16a,21-dimetil-pregna-1,4--dién-3,20-dion-17a-n-valeráttá (olvadáspontja 152—156 °C) konvertálható. 50 43. példa a) Nitrogénatmoszférában 9a-brom-llß, 17a-dihidroxi-16a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion metanollal készült, kevert szuszpenziójához kis 55 feleslegben 0,5 N nátrium-metilát-oldatot adunk, majd a beadagolás után egy órával a kapott oldatot ecetsavval megsavanyítjuk és vízbe öntjük. A kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 9ß, llß-epoxi-16a, 21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-60 l,4-dién-3,20-diont kapunk. Hasonló módon 9a-brom-llß, 17a-dihidroxi-16a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-propionát, illetve 9a-brom-llß, 17a-dihidroxi-16a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-n-valerát 9ß, 65 llß-epoxi-16cs, 21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4-14