167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

167205 29 30 dién-3,20-dion-17a-propionáttá, illetve 9ß, 11(3-epoxi-16a, 21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4-dión-3,20-dion-17a-n-valeráttá konvertálható. b) Tetrahidrofurán és etanoltól mentes kloroform hűtött elegyébe 5 g hidrogén-fluorid gázt vezetünk, majd az elegyhez 2 g 9(3, llß-epoxi-16a, 21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion kloroformmal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot ezután 0 °C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd keverés közben nátrium-acetát-oldathoz öntjük. Az illékony oldószert ezt követően vákuumban elpárologtatjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, szárítjuk és végül metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk, így a 238—261 °C oldaváspontú 9a-fluorllß, 17a-dihidroxi-16a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapjuk. Hasonló módon 9ß, llß-epoxi-16a, 21-dimetil-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-propionát, illetve 9ß, llß-epoxi-16a, 21-dimetil-17ahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-valerát9afluor-llß, 17a-dihidroxi-16a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-propionáttá (olvadáspontja 237—251 °C), illetve 9a-fluor-llß, 17a-dihidroxi-16a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17a-n-valeráttá konvertálható. 44. példa 9a-fluor-llß, 17a-dihidroxi-16a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion acetonos oldatához feleslegben vett mennyiségű 6,24 N Jones-féle reagenst (krómsav kénsavban) adunk. A beadagolás után néhány perccel az oldathoz izopropanolt adunk a Jones-féle reagens feleslegének megsemmisítésére, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az illékony acetont elpárologtatjuk, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, szárítjuk és végül aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk. így a 223—245 °C olvadáspontú 9a-fíuor-16a, 21-dimetil-17a-hidroxipregna-l,4-dién-3,ll,20-triont kapjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 21-alkilezett 3,20-dioxo-A4-pregnán-származékok — ahol X hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Y jelentése oxigénatom vagy a kapcsolódó szén-I/H |/H atommal együtt—C<^ , —C<f , l/H | M —C^ vagy —(Y , ahol ^OAcil XHalogénatom az acil-csoport rövidszénláncú alkánsavból leszármaztatható csoport, R4

hidrogén- vagy halogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R2

jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3

hidrogénatomot jelent vagy az R

2

csoporttal azonos jelentésű, Ra 10 15 hidroxi-, 1—5 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi- vagy metil-csoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4

a hidrogénatomtól eltérő jelentésű, amennyiben Y jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt —(Y , NE továbbá R4

jelentése hidroxi-csoporttól eltérő, ha egyidejűleg X jelentése halogénatom, Y jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt -C < H SHalogénatom hidrogénatom, csoport és R3

jelentése R5

1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, és a pregnán-gyűrű Cx

—C

2

és C

6

—C

7

helyzetű kötése telített vagy telítetlen lehet — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely III általá-20 nos képletű vegyület — ahol R1;

R

4

és R

5

jelentése a fenti, A szabad vagy észterezett vagy éterkötésbe vitt hidroxi-csoportot vagy adott esetben ketálképzés útján vagy egy enolóter formájában védett oxo-25 csoportot jelent, B jelentése hidrogénatom, éterkötésbe vitt ahidroxi-csoport vagy észterezett vagy éterkötésbe vitt ß-hidroxi-csoport, R7 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartal-30 mázó alkil-csoportot jelent, és amikor az enolátiont Grignard-reagenssel alakítjuk ki, halogónatomot is jelenthet, és a pregnán-gyűrű C3

—C

4

, C

5

—C

6

és

C9

—

Cn

kötése telített vagy telítetlen lehet — a 21-helyzet-35 ben mono- vagy dialkilezünk úgy, hogy egy alkálifémmel vagy egy fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk oldószerben, majd a kapott A2o-3nolát-származékot valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatjuk, ezt követően adott esetben egy 3-helyzetű vé-40 dett vagy O-alkileződő hidroxi-csoportot vagy védett oxo-csoportot ós/vagy egy 17a-aciloxi-csoportot hidrolizálunk, adott esetben a 21-mono és 21, 21-dialkilezett célvegyületek keverékét kristályosítás útján elválasztjuk, kívánt esetben egy 17a-45 hidroxi-csoportot acilezünk vagy újraacilezünk, majd kívánt esetben egy 3-hidroxi-csoportot oxidálunk és/vagy kívánt esetben a C^—C2

, C

4

—C

5

és/ vagy C6

—C

7

helyzetekben további kettőskötéseket alakítunk ki szelén-dioxiddal végzett reagáltatás 50 vagy halogénezés, majd az azt követő dehidrohalogénezés és/vagy valamilyen kinon-származékkal végzett reagáltatás útján és/vagy kívánt esetben egy 6-helyzetű szubsztituenst viszünk be úgy, hogy egy 3-hidroxi-A5

-szteroidot 3-acetoxi-5a, 6ß-epoxi-55 származékká alakítunk át, majd az utóbbi vegyületet valamilyen metil-magnézium-halogeniddel, valamilyen halogénhidrogénnel, bór-trifluoriddal vagy fmórobórsavval reagáltatjuk, ezt követően a kapott 3-acetoxi-5a-hidroxi-6ß-szubsztitualt-szar-60 mazékot A

4-3-oxo-6ß-szubsztitualt-szarmazekka alakítjuk hidrolízissel ós ezt követően a 3-hidroxicsoport célszerűen krómsavval végzett oxidálásával, majd az 5-hidroxi-csoportot savas vagy bázikus közegben végzett dehidratálással eltávolítjuk, majd 65 kívánt esetben a 6ß-szubsztituenst savval vagy 15