167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

167205 25 26 -dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 175—182 °C. 37. példa a) 6a-fluor-1 la-hidroxi - 16a, 17a,21 -trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-ll-mezilát 10 ml piridinben feloldunk 1,4 g 6a-fluor-lla-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20--diont, majd a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 0,8 ml metán-szulfonil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, majd a reakoióelegyet jégre öntjük, és a képződött terméket kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 6a-fluor-lla-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4--dién-3,20-dion-ll-mezilátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk. (1 l)-trión-3,20-dionná alakítjuk,, az utóbbi vegyület olvadáspontja 160—165 °C. 39. példa a) 3ß-hidroxi-5a,6a-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-3-acetát 20 g 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-5-en-20-on 200 ml kloroformmal készült oldatát 0 °C-on 20 ml, 2 g nátrium-acetátot tartalmazó perecetsavval kezeljük. A kevert oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 1,5 óra elteltével a reakoióelegyet 5 °C-ra hűtjük, és nátrium-szulfít-oldattal kezeljük. Az elegyből a terméket ezután metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyúlós bepárlási maradékot acetilezzük, majd metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 3ß-hidroxi-5a,6a-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-3-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 180—186 °C. b) 6a,16a,17a,21-tetrametil-pregn-4-én-3,20-dion 15 g 3ß-hidroxi-5a,6a-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-3-acetátot metil-magnézium-bromiddal kezelünk a 38. példában ismertetett módon. A lehűtött reakoióelegyet ismert módon feldolgozzuk, és így 3ß,5a-dihidroxi-6ß,16a,17a,21-tetrametil-pregnán-20-ont kapunk. A kapott 14,5 g nyers 3ß,5a-diol 450 ml acetonnal készült oldatát a 37. példában ismertetett módon 8 n krómsavval oxidáljuk, és így 5a-hidroxi-6ß, 16a, 17a,21-tetrametil-pregnán-3,20-diont kapunk. A nyers 13,9 súlyú 5a-hidroxi-6ß,16a,17a,21--tetrametil-pregnán-3,20-dion 200 ml ecetsavval készült oldatát — mely sósavat is tartalmaz —• szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd feldolgozzuk. így 6a,16a,17a,21-tetrametil-pregn-4-én-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 162—166 °C. 40. példa 6a-fluor-16a, 17«,21-trimetil-pregna-] ,4-dién-3,20--dion 3,35 g 6a-fhior-16a,17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion és 2,44 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinon 50 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és a hidrokinont szűrés útján elkülönítjük. A szűrletet benzollal hígítjuk, vízzel, kálium-hidrogón-karbonát-oldattal, majd sólével semlegesre mossuk, megszárítjuk, vákuumban betöményítjük, és alumínium-oxiddal töltött oszlopon keresztül engedjük, az oszlopot éterrel mosva. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a bepárlási maradékot metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 2,35 g 6a-fluor-16a,-17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 190—193 °C. A fentiekben ismertetett módon 6a,16a,17a,21--tetra-metil-pregn-4-én-3,20-dionból vagy 16a, 17a, 21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dionból kiindulva 6a, 16a,17a,21-tetrametil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (olvadáspontja 149—156 °C) vagy 16a,17a,21--trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion állítható elő. b) 6a-fluor-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion A feniti módon előállított 1,75 g nyers 6a-fíuor- 20 -1 la-hdroxí- 16a, 17a,21-trimetil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-ll-mezilátot 30 ml dimetil-formamidban feloldjuk (a dimetil-formamid 1,5 g vízmentes nátrium-acetátot tartalmaz), és visszafolyató hűtő alkalmazásával a kapott oldatot 2 órán át forraljuk. 25 Ezután a reakoióelegyet lehűtjük, majd 500 ml vízbe öntjük, és a nyers terméket kiszűrjük, mossuk és metilén-kloridban feloldjuk. A kapott oldatot megszárítjuk, majd szárazra pároljuk, és a terméket alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon kroma- 30 tográfiásan tisztítjuk, majd metanolból kristályosítjuk, így 0,82 g 6a-fluor-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 192—202 °C. 35 38. példa 6a, 16a, 17a,21-tetrametil-pregna-1,4,9 (11 )-trién- ' -3,20-dion 100 ml, nátriummal szárított benzolban feloldunk 5 g 3ß,lla-dihidroxi-5a,6a-epoxi-16a,17a,21-trime- -to til-pregnán-20-on-diacetátot, majd a kapott oldatot nitrogénatmoszférában 15 perc leforgása alatt keverés közben metil-magnézium-bromid (2 g magnéziumból előállítva) 85 ml éterrel készült oldatához adjuk. Az adagolás -során a reakoióelegyet olyan 45 mértékben melegítjük, hogy az éter lassan kidesztilláljon, majd az adagolás befejezése után reakcióelegyhez további nátriummal szárított benzolt adunk, és a melegítést egyidejű desztillálás mellett addig folytatjuk, míg a felszálló gőzök hőmérséklete 50 eléri a 80 °C-ot. A reakcióelegyet ezután további 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűtött elegyet ezután 25 ml n kénsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, a szerves fázist elkülö- 55 nítjük, semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékotismert módon piridin és ecetsavanhidrid elegyével újra acetilezzük, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így kezelne- 60 tétlen gumiszerű anyag alakjában 4,9 g 3ß,5a,lla-trihidroxi-6ß, 16a, 17a,21-tetrametil-pregnán-20--on-3,ll-diacetátot kapunk. Ezt a terméket a 34c—37b. példákban ismertetett módon 6a,16a,17a,21-tetrametil-pregna-l,4,9- 65 10 15 20 25 30 35 í 40 45 50 55 60 13