167202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- származékok előállítására
Í67202 ii 12 részletekben 1 ekvivalens (XV) általános képletű brómésztert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1—2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, vízzel nem elegyedő oldószerrel, előnyösen éterrel extraháljuk, a szerves oldatot mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, (a) helyén —C=C— csoportot tartalmazó (III) általános képletű triésztereket kapunk. Az (a) helyén cisz—CH = CH— vagy —CH2 CH 2 — csoportot tartalmazó (III) általános képletű triésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő rövidszénláncú alkil-w-halogén-alkanoátokat a fent ismertetett módon malonsav-dialkilészterekkel kondenzáljuk. A kiindulási anyagként felhasznált rövidszénláncú alkil-co-halogénalkanátok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a (XV) általános képletű brómésztereket vagy a megfelelő klórésztereket hidrogénezzük (vö. „Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds" le. kötet, 201—252. oldal). Az (a) helyén cisz-CH = CH— csoportot tartalmazó (III) általános képletű triésztereket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, (a) helyén —C=C— csoportot tartalmazó (III) általános képletű triésztereket Lindler katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A (II) általános képletű vegyületeket és a (III) általános képletű triésztereket bázis katalizátor jelenlétében kondenzáljuk. (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületeket kapunk. A kondenzációt a következőképpen végezzük: Bázisként előnyösen alkálifém-alkoxidokat, például nátriummetoxidot, káliumetoxidot, kálium-terc-butoxidot, vagy nátriumhidridet alkalmazunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket előnyösen ekvimoláris arányban reagáltatjuk egymással. A reakcióelegyet célszerűen 30 perctől 3 óráig terjedő időn át, előnyösen 1 óráig 100—150 °C-on, előnyösen 135—140 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal kezeljük, savval, például ecetsavval semlegesítjük, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, például éterrel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. (IVa) vagy (IVb) általános képletű ciklopentanon-triésztereket kapunk. A kondenzációt R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekkel is végrehajthatjuk, előnyösen azonban R5 helyén védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki. Az utóbbi esetben a kondenzációs lépés után a védőcsoportot lehasítjuk. Védőcsoportként előnyösen tetrahidropiran-2-il-csoportot alkalmazunk, amelyet savas kezeléssel hasíthatunk le. Savként például sósavat, vizes ecetsavat vagy előnyösen p-toluolszulfonsavat alkalmazunk, és a reakciót közömbös vizes oldószerben, előnyösen 9:1 arányú metanol—víz elegyben végezzük. A (IVa) vagy (IVb) általános képletű ciklopentanon-triésztereket ezután vizes közegben alkálifémhidroxidokkal kezeljük. A reakció során olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol (a), (b), (c) és p jelentése a korábban megadott R és R1 jelentése hidrogénatom, és R 2 jelentése hidrogénatom, vagy hidroximetil-csoport. A (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületeket előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, így nátrium-vagy káliumhidroxiddal reagáltatjuk víz jelenlétében. Az elegyet előnyösen 0,25—3 órán át, célszerűen 3 körülbelül 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyet savval, például 2n sósavoldattal semlegesítjük, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például éterrel extraháljuk, ós a szerves oldatot feldolgozzuk. Olyan (I) általános képletű vegyületek epimerjeit kapjuk, 10 ahol R és R1 jelentése hidrogénatom, és R 2 jelentése hidrogénatom vagy hidroximetil-csoport. Kívánt esetben az epimereket szilikagélen végzett kromatografálással elkülöníthetjük egymástól. A továbbiakban a kevésbé poláros epimert ,,A"-val, 15 míg a polárosabb epimert ,,B"-vel jelöljük. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sav, például kénsav, sósav vagy előnyösen perklórsav jelenlétében rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal, etanollal vagy pro-20 panoilal észterezhetjük. A reakció során olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol (a), (b), (c) és (p jelentése a fenti, R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése hidrogénatom vagy —CH 2 OR 3 csoport, 25 amelyben R3 hidrogénatomot jelent. Ez utóbbi vegyületek közé tartozik a 9-oxo-15--hidroxi-proszt-13-énsav-metilészter [(a) = =—CH2CH 2 —, (b) = transz—CH = CH—, p = 3, (c) = — (CH2 ) a —, q = 4, R = CH3 R 1 és R 2 =H]. 30 Spektroszkópiai vizsgálatokkal kimutattuk, hogy ez a vegyület azonos az 1 097 553 sz. Nagy-britanniai szabadalnu leírásban ismertetett származékkal. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen is-35 mertetjük. 1. példa 2-Formil-ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dimetilészter 40 A fenti vegyületet D. T. Warner korábban már idézett közleményében ismertetett módszerrel állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy dietil-brómmalonát és etanol helyett ekvivalens mennyiségű dimetil-brómmalonátból ós metanolból indulunk ki. 45 A termék NMR-spektrumában (CDCI3 ) a következő sávok jelennek meg: ő=l,98 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 8,82 (d, J=4Hz, 1H). A terméket 45%-os hozammal kapjuk. A fenti módon, dietil-brómmalonát, etanol és 50 y-acetoxi-krotonaldehid reakciójával 3-acetoximetil-2-formil-ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, v __ =2730, 1730 cm-1 . Hozam: 42%. 55 2. példa 2-(3-Oxo-okt-l-transz-enil-ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dimetilészter 60 5,56 g 50%-os vízmentes hexános nátriumhidrid-diszperziót 400 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 27,4 g dimetil-2-oxo-heptil-foszfonát 400 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk. A reakció-65 elegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg 6
