167202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- származékok előállítására
9 167202 10 dioxánban hajtjuk végre. A reakciókörülmények lényegében azonosak az előző bekezdésben ismertetettekkel. A reakció során (rövidszénláncú alkil2 NCH(C=CH)CH2 CO(CH 2 ) n CH 3 képletű vegyületeket kapunk, ahol n értéke 1 ós 6 közötti egész szám. Az utóbbi vegyületet fölöslegben vett savval, például 1,2—2,5 mólekvivalens sósavval, kénsavval vagy célszerűen p-toluolszulfonsavval kezeljük közömbös oldószerben, például metanolban vagy tetrahidrofuránban. A savas kezelés hatására a vegyületből di-(rövidszénláncú)-alkil-amin hasad le. A kapott CH=CCH=CH = CHCO(CH2 ) n CH 3 — képletű alkeninon-vegyületet — ahol n jelentése a fenti — Lindlar katalizátor jelenlétében a megfelelő CH2 =CHCH = CHCO(CH 2 ) n CH 3 képletű dienonná hidrogénezzük. A kapott dienont ezután alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoxid jelenlétében di-rövidszénláncú alkil-brómmalonáttal reagáltatjuk. Termékként olyan (VI) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2' hidrogénatomot, R 4 rövidszénláncú alkil-csoportot és (c) —(CH2 )(j— képletű csoportot jelent, amelyben q értéke 3, 4 vagy 5. A reakciót a következőképpen hajtjuk végre: körülbelül 1 ekvivalens di-(rövidszénláncú)-alkil-brómmalonát, például dietil-brómmalonát rövidszénláncú alkanollal készített oldatához erélyes keverés közben egyszerre beadagoljuk a dienon rövidszónláncú alkanolos oldatát és körülbelül 1 ekvivalens alkálifém- (rövidszénláncú)-alkoxid, például nátriumetoxid rövidszénláncú alkanolos oldatát. Rövidszénláncú alkanolként minden esetben az alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoxidnak megfelelő alkanolt használjuk. Az adagolást —20 °C és + 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—20 °C-on végezzük. Az adagolás befejezése után az elegyet körülbelül 3 órán át az adagolás hőmérsékletén, majd 8—24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet savval, előnyösen ecetsavval semlegesítjük, a kivált alkálifémbromidot kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Tiszta (VI) általános képletű terméket kapunk. A fenti eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált klórvinil-ketonokat az Organic Syntheses 32, 27. (1952) közleményben l-klór-6-metil-l-hepten-3-on előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületeket — ahol (c) jelentése azonos az (I) képletnél megadottal, R2' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoiloximetil, így acetoximetil-csoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkanoiloxi-csoport és R4 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — közömbös oldószerben alkálifóm-bórhidriddel, például káliumbórhidriddel vagy előnyösen nátriumbórhidriddel reagáltatjuk. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek epimerjeinek elegyét kapjuk. (A szekunder alkohol-csoportot hordozó szénatom aszimmetrikus.) Előnyösen úgy járunk el, hogy a szintézist az epimer-eleggyel folytatjuk, és — ha szükséges — csak az (I) általános képletű végtermékeket rezolváljuk. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kívánt esetben R5 helyén óterképző hidroxil-védőcsoportot, előnyösen tetrahidropiran-2-il-csoportot tartalmazó származékaikká alakíthatjuk. A tetrahidropiranil-csoport kialakítása során az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket savas 5 katalizátor jelenlétében dihidropiránnal reagáltatjuk. Savas katalizátorként kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A következőkben a (III) általános képletű reagensek előállítását ismertetjük. 10 Az (a) helyén —C=C— csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítását a (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A képletekben p jelentése a korábban megadott és R' rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. 15 Az eljárás első lépésében propargilalkohol-tetrahidropiran-2-il-étert (R. G. Jones és M. J. Mann: J. Am. Chem. Soc. 75, 4048. (1953)) egy (VIII) általános képletű dihaloalkánnal reagáltatunk. A reakciót a J. Org. Chem. 26, 2688. (1961) szakcikkben 20 l-[(l-tetrahidropiran-2-il)-oxi]-6-klór-2-hexin előállítására ismertetett eljárás körülményei között végezzük. A kapott (IX) általános képletű tetrahidropiranilétereket ezután például vizes metanolban p-toluolszulfonsavval hidrolizáljuk (a reakció-25 körülményeket ugyancsak a J. Org. Chem. 26, 2688. szakcikk ismerteti). A kapott (X) általános képletű alkoholokat ezután rövidszénláncú alkanolban kálium- vagy nátriumcianiddal, előnyösen etanolban káliumcianiddal reagáltatjuk. A reakció-30 elegyet 8—24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A (XI) általános képletű cianidot tartalmazó reakcióelegyhez ezután fölöslegben vett vizes káliumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 10—20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 34 Az így előállított (XII) általános képletű hidroxisavat megfelelő protonakceptor, például piridin jelenlétében, éteres oldatban foszfortribromiddal brómozzuk, majd a kapott (XIII) általános képletű brómkarbonsavat savas katalizátor, például 40 p-toluolszulfonsav jelenlétében rövidszónláncú alkanollal, például metanollal észterezzük. Az utóbbi lépésben a (XV) általános képletű bróm-észter-vegyületet kapjuk. A brómozás és az észterképzés sorrendjét fel-45 cserélhetjük, azaz eljárhatunk úgy is, hogy a (XII) általános képletű hidroxisavat (XIV) általános képletű hidroxi-észterré alakítjuk, és ezt a vegyületet brómozzuk. Egyes esetekben a (XV) általános képletű bróm-50 észter-vegyületnek megfelelő klór-észter-vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (B) reakcióvázlaton feltüntetett (VIII) általános képletű dihalogénalkán helyett a megfelelő oc-jód-co-klór-alkánból indulunk ki. A kapott klórésztert a brómészterhez hasonlóan 55 használhatjuk fel. Az (a) helyén —C=C— csoportot tartalmazó (III) általános képletű triésztereket úgy állítjuk elő, hogy a (XV) általános képletű brómésztereket alkálifém-alkoxid rövidszénláncú-alkanollal készített 60 oldatában malonsav-dialkilészterekkel kondenzáljuk. A kondenzációt a következőképpen végezzük: 1 ekvivalens nátriummetoxid metanolos oldatához 10—30 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten részletekben malonsav-dialkilésztert adunk. A reakció-65 elegyet körülbelül 10—20 percig keverjük, majd 5
