167201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitroimidazo [1,2 B] piridazin-származékok előállítására
167201 10 Vegyület jele Vegyület neve 90 016 6-[(p-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-3--nitro-imidazo [ 1,2-b Jpiridazin 90 076 6-di-(n-butil)-amino-3-nitro-irnidazo[l,2-b]piridazin 90 095 3-nitro-6-(l-pirrolidino)-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin 90 096 6-morfolino-3-nitro-imidazo[ 1,2-b J-piridazin 90 122 6-(benzil-metilamino)-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin 90 123 6-[bisz-(2-hidroxietil)-amino]-3-nitro-imidazo [ 1,2-b ]piridazin 90 126 6-allilamino -3 -nitro -imidazo [1,2-b]piridazin 90 128 3-nitro-6-piperidino-imidazo [1,2-b]piridazin 90 130 6-ciklohexilamino-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin 90 135 6-etilmetilamino-3-nitro-imidazo [1,2-b Jpiridazin 90 172 6-(n-butil)-metilamino-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin 90 175 6-ciklopropilamino-3-nitro-imidazo[1,2-b Jpiridazin 90 181 6- (4-karbetoxi- 1-piperazinil) -3-nitro-imidazo [ 1,2-b Jpiridazin 90 186 6-(3-dimetilamino-propilamino)-3--nitro-imidazo [ 1,2-b Jpiridazin 90 198 6-n-butilamino-3-nitro-imidazo[l,2-b]piridazin 90 234 6-n-oktilamino-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin 90 272 6-dimetilamino-3-nitro-imidazo[1,2-bJpiridazin metil-p-toluolszulfonát 90 286 6-[4-(3-dimetilamino-propil)-l-piperazin J-3-nitro-imidazo [1,2-b Jpiridazin dihidroklorid 90 353 6-(N-metil-n-oktil-amino)-3-nitro-imidazo [1,2-b Jpiridazin hidroklorid 10 15 A 6-monoszubsztituált vagy 2,6-diszubsztituált-3-nitro-imidazo [1,2-b Jpiridazin-származékokat tartalmazó készítményeket melegvérűeknek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. A hatóanyagokat amőbás fertőzések vagy trichomonasfertőzések kezelésére kb. 0,5—30 mg/kg-os napi dózisban alkalmazhatjuk. A tényleges hatóanyagdózist a fenti határokon belül úgy választjuk meg, hogy optimális eredményeket érjünk el. A hatóanyagot naponta több dózisban is beadhatjuk. A kezelendő egyed állapotától függően a hatóanyagokat a fent megadott értékeknél kisebb vagy nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk. A hatóanyagokat ismert, gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké, pl. tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká, folyékony készítményekké, elixírekké, emulziókká, szuszpenziókká vagy hasonló készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények legalább 0,1% ható-25 30 35 40 45 50 55 60 65 anyagot tartalmaznak. A készítmények hatóanyagtartalma viszonylag széles határok között változhat, így a készítmények pl. 2—60% vagy nagyobb mennyiségű hatóanyagot is tartalmazhatnak. A készítmények hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy a gyógyászati célnak megfelelő dózisegységeket kapjunk. A találmány szerint előnyösen dózisegységenként kb. 10—300 mg hatóanyagot tartalmazó készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül hordozóanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat vagy egyéb, gyógyászati szempontból közömbös segédanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 6-Acetamido-3-nitro-imidazo [1,2-b Jpiridazin 20 előállítása 6 g 6-klór-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin (J. Kobe és munkatársai módszerével előállított termék; Tetrahedron 24, 239—249 (1968)] 250 ml forró etanollal készített szuszpenziójába keverés közben 30 percig ammóniagázt vezetünk, majd a reakcióelegyet 24 órán át gőzfürdőn melegítjük. A terméket elkülönítjük ós vízből átkristályosítjuk. 3 g tiszta 6-amino-3-nitro-imidazo(l,2-b)piridazint kapunk, amely 310—312 °C-on olvad bomlás közben. 2 g 6-amino-3-nitro-imidazo[ 1,2-b jpiridazin, 10 ml ecetsavanhidrid és 25 ml piridin elegyét 2 órán át keverés és enyhe visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml hideg vízzel hígítjuk, és 4 °C-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítjuk. 1,7 g tiszta, 216—218 °C-on olvadó terméket kapunk. Elemzés a C8 H 7 N 5 0 3 képlet alapján: számított: C = 43,44% H=3,19% . N = 31,67%; talált: C=43,38% H = 3,13% N = 31,70%. 2. példa 3-Nitro-6-propionamido-imidazo [ 1,2-b Jpiridazin előállítása Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használunk fel. Metanolos átkristályosítás után 201—203,5 °C-on olvadó, tiszta terméket kapunk. Hozam: 1,5 g. Elemzés a C9 H 9 N 5 0 3 képlet alapján: számított: C = 45,96%, H = 3,86% N = 29,78%; talált: 0=46,32% H = 3,86% N = 29,45%. 3. példa 6-Butiramido-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin előállítása Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy ecetsavanhidrid helyett vajsavanhidridet használunk fel, és az elegyet 18 órán át forraljuk. A nyers terméket metanolból átkris-5
