167201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitroimidazo [1,2 B] piridazin-származékok előállítására
167201 for the Chemotherapy of Trichomonas vaginalis Infestations I.", Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 54, 245— 249 (1943)] szuszpendálva juttattuk az állatok szervezetébe. A kontroli-csoportba tartozó állatok esetén kb. 1 héttel a megfertőzés után az injekció helyén szubkután tályog képződött, és a gennyel telt tályog igen sok Trichomonast tartalmazott. A hatóanyaggal kezelt állatok esetén tályog nem képződik, vagy a tályog mérete igen csekély, és az állatok szervezetében hosszú ideig tartó mikroszkópos vizsgálat után sem mutathatók ki mozgó trichomonádok. Egyetlen mozgó trichomonád jelenlétét még negatív eredménynek tekintettük. A vizsgált hatóanyagokat egy vagy több orális dózisban adtuk be. A hatóanyagot a megfertőzés után egy nappal agar-agarral készített 0,2%-os szuszpenzió formájában gyomorszondán át adagoltuk, vagy a hatóanyagot a táplálékkal elegyítve adtuk be. Az utóbbi esetben a kezelést a megfertőzés után egy nappal kezdtük, és öt egymást követő napon át végeztük. Az állatokat kereskedelemben kapható laboratóriumi takarmánnyal (Purina Lab. Chow, a Ralston-Purina Company cég terméke) 10 15 20 tápláltuk. A vizsgált hatóanyagot gondosan Összekevertük a hordozóanyaggal. Hordozóanyagként 0,2%-os agar-agar szuszpenziót, 0,5%karboximetilcellulózt, vagy őrölt laboratóriumi takarmányt alkalmaztunk. Az egyes hatóanyagok aktivitását 5 vagy 10 egérből álló állatcsoportokon vizsgáltuk. Kontrollként 5 vagy 10 egérből álló állatcsoportokat alkalmaztunk; ezeknek az állatoknak hatóanyagmentes hordozóanyagot adtunk be. A gyomorszondán át beadott dózist [mg/kg] az egereknek a hatóanyag beadása előtt meghatározott átlagsúlyára vonatkoztatva számítottuk ki. A takarmánnyal együtt beadott hatóanyagmennyiséget a kezelés alatt elfogyasztott összes táplálékmennyiségből számítottuk ki, és a dózist [mg/kg] az egerek átlagsúlyára vonatkoztattuk. A fenti kísérletben vizsgált vegyületek aktivitása sok esetben hasonló az ismert, kitűnő trichomonas-ellenes hatással rendelkező 2-metil-5-nitro-l-(2-hidroxi-etil)-imidazol-etanol hatásához. (Physicians Desk Reference to Pharmaceutical Specialities and Biologicals, 25. kiadás, 1208—1209. oldal, kiadó: Medical Economics Inc., Oradell, N. J.) A kísérletek eredményeit az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat A találmány szerint előállított egyes nitro-irmdazo[l,2-b]piridazhi-származékok hatása egéren, szubkután Trichomonas vaginalis fertőzéssel szemben Vegyület 100 Egy dózis után feltisztult a) eset % 50 25 12,5 mg/kg x szonda x 1 6,2 3,1 4/10 10/10 10/10 30/30 4/10 20/20 9/10 29/30 17/20 15/30 ib — 10/10 3/18 — — — — 6/10 0/15 — _ _ — — 8/10 6/10 3/10 — 6-metoxi-3-nitro-imidazo[l,2-b]piridazin 6-etoxi-3-nitro-imidazo[l,2-b]piridazin 6-hidroxi-3-nitro-imidazo [ l,2-b]piridazin 6-metoxi-2-metil-3-mtro-imidazo[l,2-b]piridazin 6-metiltio-3-nitro-imidazo[l,2-b]piridazin 6-n-butoxi-3-nitro-imidazo[l,2-b]piridazin a) A kezelés után 5 nappal mozgékony trichomonádok nem észlelhetők b) A megadott dózisban hatástalan A(XIII) általános képletfi nitro-imidazo[l,2-b]piridazin-származékok kísérletes amőbás bélfertőzésben kifejtett aktivitását patkányokon vizsgáltuk. Az állatoknak 0,025% hatóanyagot tartalmazó táplálékot adtunk [kb. 30 mg/kg/napX5]. Az eredményeket a 2. táblázatban, ismertetjük. 2. táblázat 60 65 Legkisebb hatásos dózis R (kontrollhoz viszonyítva R 60% -os csökkenés) mg/kg/nap X 5 -CH3 15 —C2 H 5 30 —C10 H 21 30 3
