167193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
13 167193 14 Körülbelül 4,4 g (V) általános képletű vegyület és 60 ml 88%-os hangyasav elegyét 1 órán át 50C°-on tartjuk. Az oldatot ezután lehűtjük, 60 ml, nátriumkloriddal telitett, 1 n nátriumhidroxid-oldattal hígítjuk, és diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatokat egyesítjük, 10%-os, vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék állás közben kristályosodik. 2,6 g (VI) képletű lakton-aldehidet kapunk, amely 69-73 C°-on olvad. 2,6 A termék NMR-spektrumában 5 = 5,2 (multiple«) és 10,0 (dublett) értéknél, infravörös abszorpciós spektrumában 1755 cm_1-nél jelenik meg maximum. 9. példa (I) képletű vegyület (a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) rezolválása A) 12,3 g, az A) példa szerint előállított (I) képletű vegyületet és 16,5 g 1-efedrint körülbelül 150 ml benzolban oldunk. A benzolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot körülbelül 150 ml izopropiléterben felvesszük. Az oldatot szűrjük, majd -13C°-ra hűtjük. Az oldatból 11,1 g 2-endo-biciklo[3,l,0]hex-2-én-6-il-3,4-dimetil-5-fenil-oxazolidin kristályosodik ki, op.: 90-92 C°. A terméket izopropiléterből háromszor átkristályosítjuk, az oldatot minden esetben mintegy -2 C°-ra hűtjük. 2,2 g 100-103 C°-on olvadó kristályos oxazolidin-vegyületet kapunk, amely most már lényegében csak egyetlen diasztereomert tartalmaz az NMR-spektrum alapján. 1,0 g átkristályosított oxazolidin-vegyületet néhány ml diklórmetánban feloldunk, az oldatot 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel, és diklórmetánnal eluáljuk. Adszorbensként kromatográfiás minőségű (Merck), 0,05-0,2 mm szemcseméretű, 100 g-ként mintegy 4-5 g vizet tartalmazó szilikagélt használunk fel. Az eluátumot frakciókba gyűjtjük, és a vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk. 360 mg olajos terméket kapunk. A kapott olajos termék az NMR-spektrum alapján lényegében efedrin-mentes (I) képletű vegyület, amely lényegében csak egyetlen optikai izomert tartalmaz. Ezt az izomert a következőkben a ,,9A) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. A termék cirkuláris dikroizmus-görbéjének pontjai (Xnm és ö): 350, 0, 322,5, -4,854, 3,12, -5,683, 302,5, -4,854, 269, 0, 250, 2,368, 240, 0, 210, -34,600. B) Az oxazolidin-vegyület anyalúgjait egyesítjük és bepároljuk. A kapott kristályos anyagot diklórmetánban felvesszük, és a fenti módon szilikagélen kromatografáljuk. Az (I) képletű vegyület másik optikai izomerjét kapjuk. C) A 9A) példában kapott izomerrel ellentétes optikai forgatóképességű izomert előnyösen a következőképpen állítjuk elő: a racém vegyületet az A) lépésben leírt módon d-efedrinnel reagáltatjuk, a diasztereomer oxazolidin-vegyületeket ismételt átkristályosítással elválasztjuk egymástól, majd a kristályos terméket hidrolízissel a kívánt optikailag aktív (I) képletű vegyületté alakítjuk. 10. példa (IV) általános képletű vegyület R,' és R 2' együtt 10 -CH2 C(CH3) 2 -CH2 csoportot és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) rezolválása A) 2,35 g, a 7. példa szerint előállított (IV) általános képletű acetál-keton és 1,65 g 1-efedrin 15 15 ml benzollal és 1 csepp ecetsavval készített oldatát körülbelül 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben a vizet Dean—Stark feltétben elválasztjuk. Ezután a benzolt lepároljuk, és a szilárd oxazolidin-vegyületeket tartalmazó maradé-20 kot metanolban oldjuk. A metanolos oldat lehűlésekor az egyik oxazolidin-diasztereomer, kiválik. 1,57 g terméket kapunk, op.: 161-166 C°, (a)^s =-7,5° (kloroformban). A termék NMR-spektrum alapján lényegében csak az egyik 25 izomert tartalmazza. Az NMR-spektrumban 5 = 0,63 (dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,95 (dublett) és 4,94 (dublett) értéknél jelennek meg sávok. A kapott kristályos oxazolidint a 9. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 30 0,56 g optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet kapunk, op.: 43-47 C°, (a)^5=+83° (kloroformban). A terméket a továbbiakban a ,,10A) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. 35 B) Az A) lépésben kapott anyalúgokat betöményítjük és — 13C°-ra hűtjük. A másik diasztereomer oxazolidin-vegyületet 1,25 g-os hozammal kapjuk, op.: 118-130C0, (C0D5 =+11,7° (kloroformban), NMR spektrum 40 sávjai: 5 = 0,63 (dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 (dublett) és 5,00 (dublett). A terméket -a továbbiakban a ,,10B) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. A kapott kristályos oxazolidin-vegyületet a 9. példában leírt szilikagéles 45 kromatografálással optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk. C) A 10B) példa szerint előállított izomert a 10A) példában leírt módon d-efedrinnel reagáltatjuk. A 10A) példában kapottal azonos oxazolidin-50 -enantiomert kapunk, op.: 165 C°,(a)^5 =+7,5° (kloroformban). A kristályos oxazolidin-vegyületet a 9. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 10B) példa szerint előállított termékkel azonos 55 optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Az oxazolidin-vegyületek víz hatására -elsősorban savas katalizátor jelenlétében- oxovegyületre és efedrinre hidrolizálnak. Ez a reakció 60 a szakirodalomból jól ismert [Elderfeld: Heterocyclic Compounds, 5. kötet, 394. oldal, Wiley, N.Y., (1957)]. 5,0 g, a 10A) példa szerint előállított (IV) általános képletű vegyületből és 1-efedrinből készített oxazolidint 4 órán át 65 25C°-on, nitrogénatmoszférában 25 ml tetrahidro-7
