167193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
167193 15 16 furán, 25 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével reagáltatunk. Az oldószerelegyet csökkentett nyomáson, 25—40 C°-on lepároljuk, és a maradékot 25 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet benzollal többször extraháljuk, a benzolos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzői megegyeznek a 10A) példában előállított vegyületéivel- Az oxazolidin-vegyületeket más módszerrel is hidrolizálhatjuk, például úgy, hogy a 9. példában ismertetett kromatográfiás kezelésnek vetjük alá. A felszabadult oxo-vegyületeket eluálással különítjük el. 11. példa (VI) képletű vegyület (a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) rezolválása A) 0,5 g, a 4. példában kapott (VI) képletű endo-lakton-aldehid és 0,5 g 1-efedrin 20 ml benzollal készített elegyét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk. Az oxazolidin-diasztereomerek elegye kikristályosodik. Az elegyet metanolból átkristályosítva 133,5-134,5 C°-on olvadó oxazolidin-vegyületet kapunk. A terméket a 9. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A kapott optikailag aktív izomer a (VI) képletű vegyület tükörképi párja. Ezt az izomert önmagában ismert módon elkülönítjük, és a továbbiakban a ,,11A) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. B) A 11 A) példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy az oxazolidin-vegyület előállításához 1-efedrin helyett d-efedrint használunk fel. A (VI) képletnek megfelelő optikailag aktív laktonaldehidet kapunk, amelyet a továbbiakban a „IIB) példa szerint előállított izomer"-nek nevezünk. 12. példa dl-PGF3a előállítása: A) eljárásváltozat: 1. 55 g, a 4. példa szerint előállított racém (VI) képletű vegyületet 200 ml benzolban 210 g trifenil-hex-3-inil-foszfóniumbromidból 2 liter benzolban, 275 ml 0,44 mólos n-hexános butillítium-oldattal készített Wittig-reagenssel reagáltatunk. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, és az olajos maradékot Skellysolve B-vel eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szilikagélen kromatografáljuk. 56 g (VII) képletű vegyületet kapunk, amelynek NMR-spektrumában 8 = 1,10, 2,5—3,1, 4,5-5,2 és 5,7 értéknél jelenik meg maximum. 2. 1,45 g (VII) képletű vegyület 25 ml diklórmetánnal készített oldatához 1,9 g m-klór-perbenzoesavat és 0,2 g káliumhidrogénkarbonátot adunk. 1,5 óra elteltével az elegyet fölöslegbén vett nátriumtioszulfátot tartalmazó 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A (VIII) képletű epoxid-vegyületet 95%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,53 (szilikagél-vékonyrétegen, eluálószer: 5 1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegy). 3. A fenti lépésben kapott (VIII) képletű epoxid-vegyületet 50 ml 70: 30 :2 arányú aceton-víz-hangyasav eleggyel elegyítjük, és az elegyet 2 órán át 25 C°-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, 10 és a vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. 1,84 g olajos maradékot kapunk, amely a (X) képletű glikol (Rf= 0,11, l:larányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva) és a (IX) képletű 15 diol (Rf = 0,18, 1:1 arányú etüacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva) elegye. A glikolt nem választjuk el a dióitól, hanem a kapott elegyet közvetlenül felhasználjuk a 4. lépésben. 4. A 3. lépésben kapott termék-elegyhez 35 ml 20 100%-os hangyasavat adunk, és az elegyet 3,5 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 1,87 g olajos (XI) képletű diformiát-25 -vegyületet kapunk, Rf = 0,52 (1 : 1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva). 5. A 4. lépésben kapott (XI) képletű vegyület, 10 ml metanol és 0,1 g nátriumkarbonát elegyét 0,5 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyhez 30 0,2 ml ecetsavat adunk, és az elegyet betöményítjük. A maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 1,54 g (IX) képletű diolt kapunk, amely a 15a- és 15/3-izomerek elegye. Ezt az izomer-elegyet szilika-35 gélen kromatografáljuk. Először a kevésbé poláros 150-konfigurációjú vegyületet (0,193 g) különítjük el, Rf = 0,45 (szilikagél-adszorbensen etilacetáttal eluálva). A további frakciókból 0,205 g polárosabb 15a-izomert különítünk el, Rf = 0,36 (szilikagél-40 -adszorbensen etilacetáttal eluálva). 6. 1,87 g, az 5. lépésben kapott (IX) képletű 15a-alkenin-diol (itt a hullámos vonal a-konfigurációt jelöl), 30 ml metanol, 7,5 ml piridin és 1,0 g 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátor elegyét 45 atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot 1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 1,83 g, a (IX) képletnek megfelelő, azonban 50 az l-pent-2-inil-csoport helyén cisz-l-pent-2-enil-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk, amelynek NMR-spektrumában 5 = 0,97, 3,7-4,25, 4,25-4,7, 4,7-5,1 és 5,1-6,9 értéknél jelenik meg maximum. 55 7. A 6. lépésben előállított diklórmetános oldatban, piridin-hidroklorid jelenlétében fölöslegben vett 2,3-dihidropiránnal reagáltatjuk. Az elegyet 7 órán át 25 C°-on tartjuk, majd a terméket elkülönítjük. A 6. lépésben előállított termék bisz-60 -tetrahidropiraniléterét kapjuk, amelynek Rf-értéke szilikagél-vékonyrétegen, 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eluálószer felhasználásával 0,68. 8. 3,68 g, a 7. lépés szerint előállított vegyület, .50 ml toluolos oldatához 3,1 ml diizobutil-alumí-65 niumhidrid 36 ml toluollal készített oldatát adjuk 3
