167193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
5 167193 6 nem kívánt mellékreakciók mennek végbe, amelyek csökkentik a termékelegy hozamát. Ezután a glikol-diol elegyet körülbelül 25 C° hőmérsékleten hangyasawal — előnyösen lényegében 100%-os hangyasawal- reagáltatjuk, és így a (XI) képletű diol-diformiáthoz jutunk. A „lényegében 100%-os hangyasav" kifejezésen legalább 99,5%-os tisztasági fokú hangyasavat értünk. A másik módszer szerint — amelyet a (C) reakcióvázlaton tüntettünk fel- a (VIII) képletű epoxid-vegyületet közvetlen formolízisnek vetjük alá. Az epoxid-vegyületet körülbelül 25 C° hőmérsékleten hangyasawal, előnyösen lényegében 100%-os hangyasawal reagáltatjuk. Reakcióközegként közömbös oldószereket, például diklórmetánt, benzolt vagy dietilétert alkalmazhatunk. Mindkét eljárásban gyakran képződik közbenső termékként a (X) képletű glikol monoformiátja. E vegyületet általában nem különítjük el, hanem lényegében 100%-os hangyasawal reagáltatva (XI) képletű diol-diformiáttá alakítjuk. A (XI) képletű diol-diformiát a formil-csoportot az odalláncban a- vagy j3-konfigurációban tartalmazó izomerek formájában képződik. Az izomerelegyet elválasztás nélkül közvetlenül átalakíthatjuk a (IX) képletű diol megfelelő izomerelegyévé úgy, hogy a diol-diformiátot rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban valamely gyenge bázissal, például alkálifém-karbonáttal, -hidrogénkarbonáttal vagy -foszfáttal, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonáttal reagáltatjuk. A lúgos hidrolízist 10—50C°-on, előnyösen körülbelül 25 C°-on hajtjuk végre. Termékként a (IX) képletű diol a- és j3-konfigurációjú izomerjeinek elegyét kapjuk. Aza- és 0-diolokat ismert módon különítjük el egymástól. Különösen előnyösen kromatográfiás módszereket alkalmazunk, adszorbensként például szilikagélt vagy alumíniumoxidot használunk. Ezután a kapott (IX) képletű vegyület lakton-gyűrűjéhez kapcsolódó oxo-csoportot hidroxil-csoporttá redukáljuk. A redukcióhoz olyan reagenseket használhatunk fel, amelyek a ketonos karbonil-csoportokat redukálják, az észter-csoportokat (és amennyiben a telítetlen kötéseket nem kívánjuk telíteni, a szén-szén többszörös kötéseket) viszont nem. Redukálószerként például a következő vegyületeket használhatjuk fel: bórhidridek, előnyösen nátrium-, kálium- és cink-bórhidrid, lítium-(tri-terc-butoxi)-alumíniumhidrid, fém-trialkoxi-bórhidridek, például nátrium-trimetoxi-bórhidrid, lítium-bórhidrid, di-izobutil-alumíniumhidrid. Az így kapott (XII) képletű vegyületet ezután a Wittig-reakció szokásos körülményei között Hal-(CH2) 4 -C00H általános képletű reagensből — ahol Hal klór- vagy brómatomot jelent — előállított trifenil-4-karboxi-butüidén-foszforánnal alkilezzük. Az l-pent-2-inil-csoportot a szintézis tetszés szerinti lépésében redukálhatjuk cisz-l-pent-2-enil-csoporttá. Redukálószerként bármilyen reagenst felhasználhatunk, amely az acetilénszerűen telítetlen kötést cisz-etilén-kötéssé alakítja. Különösen előnyösen alkalmazhatunk diimideket vagy katalizátor (például 5% palládiumot tartalmazó palládium-báriumszulfát elegy) jelenlétében hidrogént. A redukciót célszerűen piridin jelenlétében végezzük [v.o. Fieser és munkatársai: „Reagents for Organic Santheses" 566-567. oldal, John Wiley 5 and Sons Inc., New-York, N. Y. (1967)]. A (D) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis első lépésében — amely azonos lehet a (B) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás első lépésével - a (VII) képletű vegyületet (X) képletű vegyületté hidroxi-10 lezzük. A hidroxilezést önmagában ismert módon, például a 69/4809 sz. Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt eljárással végezhetjük. A megf űelő endo- és exo-alkének hidroxilezése során jülönböző izomer glikolokat kapunk attól !5 függően, hogy a —CH=CH- csoport cisz- vagy transz-helyzetű, illetve hogy a felhasznált reagens a hidroxil-csoportot a cisz- vagy a transz-helyzetbe viszi-e be. Ennek megfelelően az endo-cisz-olefinből cisz-hidroxilező reagens (például ozmiumtetroxid) 20 felhasználásával két izomer eritroglikolból álló elegyet kapunk, míg az endo-transz-olefinekből transz-hidroxilező reagens (például hidrogénperoxid) felhasználásával ugyancsak két izomer eritroglikolból álló elegyet kapunk. Az endo-cisz-, illetve 25 endo-transz-olefinek transz-, illetve cisz-hidroxilező reagensek felhasználásával ugyanazt a két treo-glikol-izomerből álló elegyet adják. A kapott izomerelegyből a tiszta glikol-izomereket szilikagélen végrehajtott kromatografálással különíthetjük el. 30 Az elkülönítésre azonban nincs minden esetben szükség, ugyanis a (D) reakcióvázlaton (vagy a (B) reakcióvázlaton) ismertetett további lépésekben az izomerelegyeket is felhasználhatjuk. A (D) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis 35 következő lépésében a (X) képletű vegyület glikolos hidrogénatomjait R90 2 S-csoportokra cseréljük — ahol R9 1-5 szénatomos alkil-csoportot jelent — majd a kapott (XIV) képletű vegyületet 0—60 C°-on vízzel elegyítjük. Ez utóbbi lépésben 40 (IX) képletű diol képződik, amelyet a (B) reakcióvázlaton ismertetett módon alakítunk PGF3a-vá. A (IX) képletű vegyület előállításában a kiindulási anyagként felhasznált (VII) képletű 4í vegyületet előnyösen az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. A következőkben az eljárás egyes lépéseit részletesen ismertetjük. a) lépés: Az (I) képletű racém vagy optikailag aktív biciklo[3,l,0]hex-2-én-6-karboxaldehidet (II) 50 általános képletű racém vagy optikailag aktív acetállá alakítjuk —ahol Rt és R 2 együtt -CH2 CH 2 - vagy -CH 2 - C[rövidszénláncúalkil]2 —CH 2 — csoportot képez és a hullámos vonal exo- vagy endo-konfigurációt jelent. Az(I) 55 képletű vegyületet például glikolokkal reagáltathatjuk. Glíkolvegyületként például etilénglikolt, vagy 2,2--dimetil-1,3-propándiolt használhatunk fel. A reakciót a szakirodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Eljárhatunk például úgy, 60 hogy a reagenseket benzolban oldjuk, majd az elegyet a képződött víz azeotrop ledesztülálása közben forraljuk. A reakció meggyorsítása érdekében az elegyhez savjellegű katalizátort, például p-toluolszulfonsavat, triklórecetsavat, cinkkloridot 65 vagy hasonló vegyületet adhatunk. Eljárhatunk úgy 3
