167193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
7 167193 8 is, hogy a reagensek és a katalizátor elegyét vízmegkötőszer, például ortohangyasav-trimetilészter jelenlétében 40—100C°-on tartjuk. A reakciót az utóbbi esetben közömbös oldószer, például benzol, kloroform, toluol vagy széntetraklorid jelenlétében végezzük. Az aldehid és a glikol aránya előnyösen 1 :1 és 1 :4 közötti érték lehet. A b) lépésben a (II) általános képletű acetátokat R10RiiC=C=O általános képletű keténekkel reagáltatjuk -ahol R10 brómatomot vagy klóratomot . jelent, és Rí i jelentése hidrogénatom, brómatom vagy klóratom. Reagensként például HBrC=C=0, HC1C=C=0, Br2 C=C=0 vagy C12 C=C=0 képletű vegyületeket, előnyösen C12 C=C=0 képletű vegyületet alkalmazunk. Az utóbbi vegyületet előnyösen magában a reakcióelegyben állítjuk elő 0,5—2,0-szeres feleslegben vett diklóracetilkloridból, tercier amin (például trietilamin, tributilamin, piridin vagy 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán) és oldószer (például n-hexán, ciklohexán vagy hexán-izomerelegyek, így Skellysolve B) jelenlétében, 0C° é« 70 C° közötti hőmérsékleten [lásd pl. Corey és munkatársai: Tetrahedron Letters No. 4, 307-310 (1970)]. AC12C=C=0 képletű ketént úgy is előállíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez triklóracil-halogenidet és cinkport adunk. Ebben az esetben tercier amin használatára nincs szükség. A c) lépésben a (III) általános képletű monovagy dihalogénketont -ahol Rj, R2, R 10 , Rn és a hullámos vonal jelentése a fenti — a sztöchiometrikus Zn: 2C1 aránynál 2-5-ször nagyobb mennyiségű cinkporral redukáljuk. A reakciót oldószerben, például metanolban, etanolban, etilénglikolban és hasonló anyagokban, ecetsav, ammóniumklorid, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátrium-dihidrogénfoszfát jelenlétében hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vizes oldószerben, például metanol-dietiléter-víz elegyben, tetrahidrofurär. víz elegyben vagy dioxán-víz elegyben, körülbelül 0-50 C°-on, alumíniumamalgám jelenlétében végezzük. Rövidszénláncú alkanolos közegben átéterezőüés mehet végbe, ezért R^ és R2T rövidszénláncú alkil-csoport is lehet. A d) lépésben a (IV) általános képletű vegyületet - ahol RÍ ', R2' és a hullámos vonal jelentése a fenti- ismert módon alakítjuk át a megfelelő laktonná, például úgy, hogy a kiindulási anyagot bázis, így alkálifémhidroxidok, -hidrogénkarbonátok vagy -ortofoszfátok jelenlétében hidrogénperoxiddal, perecetsawal, perbenzoesawal, m-klór-perbenzoesawal vagy hasonló oxidálószerrel reagáltatjuk. Az oxidációban az oxidálószert és a ketont előnyösen 1 :1 mólarányban használjuk fel. Az e) lépésben egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Rj', R2' és a hullámos vonal jelentése a fenti— ismert savas hidrolízissel alakítunk át a (VI) képletű aldehiddé -ahol a hullámos vonal jelentése a fenti. Savként híg ásványi savakat, ecetsavat, hangyasavat vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben, például acetonban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Az f) lépésben a (VI) képletű aldehidet Wittig-reakcióval, hex-3-inil-trifenil-foszfóniumbromid felhasználásával alakítjuk (VII) képletű vegyületté. A Wittig-reagens előállításához l-hex-3-5 -inil-halogenideket, előnyösen a megfelelő bromidokat használjuk fel. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett (I), (VI) vagy írV) általános képletű oxo-vegyületek racém 10 elegyeit a következőképpen rezorválhatjuk: a) az oxo-vegyületeket optikailag aktív efedrinnel reagáltatva oxazolidin-diasztereomerek elegyévé alakítjuk, b) legalább az egyik oxazolidin-diasztereomert elkülönítjük az elegyből, 20 c) az oxazolidin-vegyület hidrolízisével felszabadítjuk az optikailag aktív oxo-vegyületet, és d) az optikailag aktív oxo-vegyületet elkülönítjük. 25 Az (I) képletű biciklusos aldehid rezolválása során az aldehidet optikailag aktív efedrinnel, például d- vagy 1-efedrinnel vagy d- vagy 1-pszeudoefedrinnel reagáltatjuk. A reagenseket 30 közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót oldószerben, például benzolban, izopropiléterben vagy diklórmetánban hajtjuk végre. A reakció viszonylag széles hőmérséklettartományban (például 10-80 C°-on) könnyen végbemegy, a 35 mellékreakciók kiküszöbölése érdekében azonban előnyösen 20-30 C°-on dolgozunk. Az(I) képletű vegyület átalakítása néhány perc alatt lezajlik. Az oldószert ezután előnyösen vákuumban lepároljuk. Termékként oxazolidin-diasztereomereket 40 kapunk. Az elegyből ismert módon, például kristályosítással vagy kromatografálással elkülönítjük az egyik (vagy mindkét) diasztereomert. Az elkülönítést előnyösen kristályosítással végezzük. A kapott szilárd oxazolidint megfelelő oldószerből, például 45 izopropiléterből többször átkristályosítjuk, és így az egyik diasztereomert lényegében terjesen tiszta állapotban kapjuk. Ezután az oxazolidin ismert módon végrehajtható hidrolízisével felszabadítjuk az aldehidet. Azt tapasztaltuk, hogy a hidrolízist 50 különösen előnyösen végezhetjük vízzel megnedvesített szilikagél-oszlopon, ahol az oszlop egyúttal elválasztja az efedrin-vegyületet az aldehidtől. Az eluátumfrakciókat ezután összegyűjtjük, és így az optikailag aktív (I) képletű aldehidet elkülönít-55 jük. Az átkristályosított diasztereomer anyalúgjai az ellenkező konfigurációjú optikai izomert tartalmazzák. A másik diasztereomert előnyösen azonban 60 nem ebből az anyalúgból különítjük el, hanem úgy járunk el, hogy az (I) képletű aldehidet az ellenkező konfigurációjú efedrm-vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott szilárd anyagot -ami a második diasztereomer — a fenti módon tovább 65 reagáltatjuk. 4
