167192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
17 167192 18 11. példa (VI) képletű vegyület (a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) rezolválása A) 0,5 g, a 4. példában kapott (VI) képletű endo-lakton-aldehid és 0,5 g 1-efedrin 20 ml benzollal készített elegyét vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietüétert adunk. Az oxazolidin-diasztereomerek elegye kikristályosodik. Az elegyet metanolból átkristályosítva 133,5-134,5 C -on olvadó oxazolidin-vegyületet kapunk. A kapott terméket a 9. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatográfiaijuk. A kapott optikailag aktív izomer a (VI) képletű vegyület tükörképei párja. Ezt az izomert önmagában ismert módon elkülönítjük, és a továbbiakban a ,,11A) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. B) A HA) példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy az oxazolidin-vegyület előállításához 1-efedrin helyett d-efedrint használunk fel. A (VI) képletnek megfelelő optikailag aktív lakton-aldehidet kapunk, amelyet a továbbiakban a „11B) példa szerint előállított izomer"-nek nevezünk. 12. példa dl-PGE3 előállítása: A) eljárásváltozat: 1. 55 g, a 4. példa szerint előállított racém (VI) képletű vegyületet 200 ml benzolban 210 g trifenil-hex-3-inil-foszfónium-bromidból 2 liter benzolban, 275 ml 0,44 mólos n-hexános butillítium-oldattal készített Wittig-reagenssel reagáltatunk. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, és az olajos maradékot Skellysolve B-vel eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szilikagélen kromatografáljuk. 56 g (VII) képletű vegyületet kapunk, amelynek NMR-spektrumában 8 = 1,10, 2,5-3,1, 4,5—5,2 és 5,7 értéknél jelenik meg maximum. 2. 1,45 g (VII) képletű vegyület 25 ml diklórmetánnal készített oldatához 1,9 g m-klór-perbenzoesavat és 0,2 g káliumhidrogénkarbonátot adunk. 1,5 óra.elteltével az elegyet fölöslegben vett nátriumtioszulfátot tartalmazó 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A (VIII) képletű epoxid-vegyületet 95%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,53 (szilikagél-vékonyrétegen, eluálószer: 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B-elegy). 3. A fenti lépésben kapott (VIII) képletű epoxid-vegyületet 50 ml 70:30:2 arányú aceton-víz-hangyasav eleggyel elegyítjük, és az elegyet 2 órán át 25C°-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. 1,84 g olajos maradékot kapunk, amely a (X) képletű glikol (Rf = 0,ll, l:larányú etüacetát-Skellysohre Bi eleggyel eluálva) és a (EX) képjetű diol (Rf = 0,18, l:larányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva) elegye. A glikolt nem választjuk el a dióitól, hanem a kapott elegyet közvetlenül felhasználjuk a 4. lépésben. 5 4. A 3. lépésben kapott termék-elegyhez 35 ml 100%-os hangyasavat adunk, és az elegyet 3,5 órán át állni hagyjuk. Ezután az «legyet 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk 10 és bepároljuk. 1,87 g olajos (XI) képletű diformiát-vegyületet kapunk, Rf = 0,52 (1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva). 5. A 4. lépésben kapott (XI) képletű vegyület, 10 ml metanol és 0,1 g nátriumkarbonát elegyét 0,5 órán át állni hagyjufc majd a reakcióelegyhez 0,2 ml ecetsavat adunk, és az elegyet betöményítjük. A maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 1,54 g (IX) képletű diolt kapunk, Rf = 0,36 (szilikagél-adszorbensen etilacetáttal eluálva). 6. 1,87 g, az 5. lépésben kapott (IX) képletű 15a-alkenin-diol, 30 ml metanol, 7,5 ml piridin éí 1,0 g 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátor elegyét atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot 1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 1,83 g, a (IX) képletnek „ megfelelő, azonban az l-pent-2-inil-csoport helyén cisz-l-pent-2-enil-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk, amelynek NMR-spektrumában 5 = 0,97, 3,7-4,25, 4,25-4,7, 4,7-5,1 és 5,1-6,9 értéknél jelenik meg maximum. 35 7. Az 5. lépésben előállított (IX) képletű diolt diklórmetános oldatban, piridin-hidroklorid jelenlétében fölöslegben vett dihidropiránnal reagáltatjuk. Az elegyet 7 órán át 25 C°-on tartjuk, majd a terméket elkülönítjük. (XII) képletű vegyületet 40 kapunk, amelynek Rf-iértéke szilikagél-vékonyrétegen, 1 r 1 arányú etilacetát-Skellysolve B eluálószer felhasználásával 0,68. 8. 3,68 g, a 7. lépés szerint előállított (XII) képletű vegyület 50 ml toluolos oldatához 3,1 ml 45 diizobutil-alumíniumhidrid 36 ml toluollal készített oldatát adjuk 3 óra alatt, -25 C°-on. Az elegyhez ezután 2,8 ml tetrahidrofuránt és 1,4 ml vizet adunk. Akivált csapadékot szűrjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. 3,545 g, 50 a (XIII) képletnek megfelelő, azonban a -C=C-csoport helyén cisz-CH=CH- csoportot tartalmazó vegyületet kapunk, Rf = 0,58 (1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva). 9. 12,7 g trifenil-4-karboxi-butil-foszfónium-55 bromid [(CgHskPÍBrMCHj^-COOH], 2,69 g 50%-os nátriumhidrid és 10 ml dimetflszulfoxid reakciójával előállított Wittig-reagenshez 3,545 g, a 8. lépésben kapott termék 5 ml benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3,5 órán át 25 C°-on M keverjük, majd 15C°-rá hűtjük, és 10 g nátriumhidrogénszulfát 30 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 3,16 g, 55 a (XIV) képletnek megfelelő, azonban a -C^C-csoport helyén cisz-CH=CH- csoportot tartalmazó 9
